Інформація

Молекулярна причина судом, спазмів і зміцнення м'язів? (включаючи вступ до скорочення м'язів)

Молекулярна причина судом, спазмів і зміцнення м'язів? (включаючи вступ до скорочення м'язів)


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Коли рухові нейрони стимулюються, щоб викликати потенціал дії, цей потенціал поширюється вниз по хребту, зрештою досягаючи нервово-м’язового з’єднання, викликаючи вивільнення ацетилхоліну (ACh).

ACh зв’язується з нікотиновими рецепторами ACh (nAChR) на м’язових волокнах, що призводить до потенціалу дії. nAChR є неселективним, ліганд-керованим іонним каналом, проникним для іонів натрію, калію та кальцію. Це означає, що іони натрію будуть надходити всередину, що призведе до деполяризації, але калій буде витікати, працюючи в напрямку гіперполяризації.

Якщо відкрити достатню кількість цих каналів, потенціал постсинаптичної мембрани буде притягнутий до $E_{Na}$ достатньо, щоб досягти порога, так що вольтажзалежні натрієві канали відкриваються на постсинаптичній мембрані, викликаючи постсинаптичну потенціал дії.

Цей потенціал дії рухається вниз усередину плазматичної мембрани, що називається поперечними (Т) канальцями. Чи є мембрана безперервною вздовж цих канальців, чи каналець просто закінчується десь всередині м’язового волокна? У будь-якому випадку потенціал дії контактує з версією м’язового волокна ендоплазматичної сітки: саркоплазматичної сітки (SR).

При контакті з потенціалом дії іонні канали кальцію в SR відкриваються, через що іони кальцію надходять у цитозоль. Тут вони зв’язуються з тропоніновими комплексами на білку тропоміозину – регуляторному білку, який обертається навколо тонких ниток м’язового волокна. Коротше кажучи, коли іони кальцію зв’язуються з тропоніном, він виявляє місця зв’язування міозину на тонких філаментах, дозволяючи циклу скорочення м’язів міозинових головок продовжувати, і м’яз скорочується!

Коли подразник зникає, іони кальцію транспортуються назад у SR, і міозину ніде зв’язатися, таким чином цикл припиняється, і м’яз розслабляється.

Коли м’яз сіпається… це неврологічний характер, чи це пов’язано з молекулярною причиною в самих м’язах?

Коли м’яз судомиться… Я майже впевнений, що це виникає в м’язах. Що викликає це? Несправність щодо іонів кальцію?

Нарешті, і на трохи іншу тему, які мікропоразки в м’язах виникають під час силового тренування і що таке надкомпенсація? Основа цього може бути не зовсім на молекулярному рівні, який я відчуваю.


Я думаю, що багато ваших запитань намагаються розділити волосся; це відбувається на хімічному чи гістологічному рівні і я зрозумів, про що ви питаєте, але ви повинні знати, що розрізнення часто не варто робити. Практично всякий раз, коли задіяний нейрон, цікава біологія є багатомасштабною.

Чи є мембрана безперервною вздовж цих канальців, чи каналець просто закінчується десь всередині м’язового волокна?

Мембрани суцільні.

Коли м’яз сіпається… це неврологічний характер, чи це пов’язано з молекулярною причиною в самих м’язах?

Більшість речей, які ви назвали б посмикуванням м’язів, відносяться до масштабу всієї групи м’язів, передбачаючи скоординоване скорочення багатьох окремих рухових одиниць, тому це в основному неврологічне.

Коли м’яз судомиться… Я майже впевнений, що це виникає в м’язах. Що викликає це? Несправність щодо іонів кальцію?

А м'язовий судома це розмовна мова для кількох речей, які дуже відрізняються одна від одної. Загалом, як і в попередньому питанні, якщо хтось відчуває м’язову судому, це означає, що це досить макроскопічний феномен і, ймовірно, включає цілу групу м’язових ниток, тож це неврологічне. Більшість спазмів і судом є неврологічно опосередкованими.

Зв’язки з електролітним балансом (судоми через низький вміст натрію, калію, магнію чи кальцію) також натякають на неврологічну основу, оскільки нейрони діють один на одного (і на м’язи), утворюючи або розсіюючи іонні градієнти. Можливо, ви знаєте, що низький вміст кальцію в їжі може призвести до м’язових судом; якщо це має відношення до вивільнення кальцію в міоцитах (з саркоплазматичного ретикулума), то очікується, що м’язи, що голодують, не будуть постійно скорочуватися (що вимагає кальцію), а постійно розслабляються.

При цьому є багато місця для механізмів зворотного зв’язку. Отже, припустимо, людина відчуває розрив м’яза; розрив досить малий, щоб не порушити функцію всієї групи м’язів. У цьому випадку місцеве пошкодження адаптується до «сигналу» решті групи м’язів, щоб ініціювати спазм, щоб стабілізувати пошкоджені структури під час їх відновлення. У цьому сценарії місцеве пошкодження «інформує» про неврологічну (і/або ендокринну) реакцію, яка насправді впливає на спазм.

Нарешті, і на трохи іншу тему, які мікропоразки в м’язах виникають під час силового тренування і що таке надкомпенсація?

Останній раз, коли я був оновлений про це (не моя сумка), залишилися деякі великі запитання. Трюки, які використовуються при нарощуванні м’язів для створення великих, регулярних масивів скоротливих механізмів, які організовані в багатьох просторових порядках величини, недостатньо вивчені. Існують структури, які контролюють загальну організацію та виявляють будь-які великі деформації. Щодо надкомпенсації, давайте пограємо через загальний сценарій. М’язова клітина навантажується занадто сильно і стає фізично пошкодженою. Він повинен припинити приймати замовлення (перестати реагувати на сигнали скорочення/розслаблення) і розпочати ремонт. Надкомпенсація виникає через те, що м’язова клітина насправді не здатна знати, наскільки велика вона була до пошкодження, тому безпечний обсяг ремонту, який потрібно зробити, це додатковий. Ймовірно, існують епігенетичні процеси, які дозволяють м’язовій клітині «підрахувати» кількість разів, коли вона була сильно пошкоджена, і відповідним чином збільшити реакцію.

Якщо ви просто розглянете два ймовірних джерела пошкодження - механічне навантаження і лактоацидоз - ви побачите, що існують дуже різні механізми, які знадобляться для виявлення пошкодження та початку ремонту.


М’язові клітини працюють, виявляючи потік електричних імпульсів від мозку, який сигналізує їм скорочуватися через вивільнення кальцію саркоплазматичною сіткою. Втома (знижена здатність генерувати силу) може виникати через нерв або всередині самих м’язових клітин.

Нерви відповідають за контроль скорочення м’язів, визначають кількість, послідовність і силу м’язового скорочення. Більшість рухів вимагають сили, значно нижчої, ніж потенційно може створити м’яз, і нервова втома рідко є проблемою. Але під час надзвичайно потужних скорочень, які близькі до верхньої межі здатності м’яза генерувати силу, нервова втома (знервування), при якій нервовий сигнал слабшає, може бути обмежуючим фактором у нетренованих людей.

У початківців силових тренажерів здатність м’язів створювати силу найбільш сильно обмежена здатністю нерва підтримувати високочастотний сигнал. Після періоду максимального скорочення частота нервового сигналу зменшується, а сила, створювана скороченням, зменшується. Немає відчуття болю чи дискомфорту, здається, що м’яз просто «перестає слухати» і поступово перестає скорочуватися, часто повертаючись назад. Часто м’язи та сухожилля недостатньо напружені, щоб викликати відстрочений біль у м’язах після тренування.

Частиною процесу силового тренування є збільшення здатності нерва генерувати тривалі високочастотні сигнали, які дозволяють м’язам скорочуватися з найбільшою силою. Це тренування нервової системи може викликати кілька тижнів швидкого збільшення сили, яка вирівнюється, як тільки нерв генерує максимальні скорочення і м’яз досягає своєї фізіологічної межі. Після цього ефект тренування збільшує м’язову силу за рахунок міофібрилярної або саркоплазматичної гіпертрофії, а метаболічна втома стає фактором, що обмежує скоротливу силу.

Незважаючи на те, що «метаболічна втома» не використовується повсюдно, термін «метаболічна втома» є загальним терміном для зниження скорочувальної сили через прямий або непрямий вплив двох основних факторів:

  1. Брак палива (субстратів) у м’язовому волокні
  2. Накопичення речовин (метаболітів) у м’язовому волокні, які перешкоджають або вивільненню кальцію (Ca 2+ ), або здатності кальцію стимулювати скорочення м’язів.

Субстрати Редагувати

Субстрати всередині м’язів служать для посилення м’язових скорочень. Вони включають такі молекули, як аденозинтрифосфат (АТФ), глікоген і креатинфосфат. АТФ зв’язується з головкою міозину і викликає «храповий рух», що призводить до скорочення відповідно до моделі ковзної нитки. Креатинфосфат зберігає енергію, тому АТФ може швидко відновлюватися в м’язових клітинах з аденозиндифосфату (АДФ) та іонів неорганічного фосфату, що забезпечує стійкі потужні скорочення, які тривають від 5 до 7 секунд. Глікоген є внутрішньом’язовою формою зберігання глюкози, яка використовується для швидкого вироблення енергії після того, як внутрішньом’язові запаси креатину вичерпуються, виробляючи молочну кислоту як побічний продукт метаболізму.

Дефіцит субстрату є однією з причин метаболічної втоми. Субстрати виснажуються під час тренування, що призводить до нестачі внутрішньоклітинних джерел енергії для підживлення скорочень. По суті, м’яз перестає скорочуватися, тому що йому не вистачає енергії для цього.

Метаболіти Редагувати

Метаболіти – це речовини (зазвичай відходи), що утворюються в результаті м’язового скорочення. До них належать хлорид, калій, молочна кислота, АДФ, магній (Mg 2+ ), активні форми кисню та неорганічний фосфат. Накопичення метаболітів може прямо або опосередковано викликати метаболічну втому в м’язових волокнах через перешкоджання вивільненню кальцію (Ca 2+) із саркоплазматичного ретикулума або зниження чутливості скорочувальних молекул актину та міозину до кальцію.

Хлоридні редагування

Внутрішньоклітинний хлорид частково пригнічує скорочення м’язів. А саме, він запобігає скороченню м’язів через «помилкові тривоги», невеликі подразники, які можуть викликати їх скорочення (як міоклонус).

Калій Редагувати

Висока концентрація калію (K + ) також призводить до зниження працездатності м’язових клітин, викликаючи судоми та втому. Калій накопичується в системі Т-трубочки і навколо м’язового волокна в результаті потенціалів дії. Зсув K+ змінює мембранний потенціал навколо м’язового волокна. Зміна мембранного потенціалу викликає зменшення вивільнення кальцію (Ca 2+ ) з саркоплазматичного ретикулума. [1]

Молочна кислота Редаг

Колись вважалося, що причиною втоми м’язів є накопичення молочної кислоти. [2] Вважалося, що молочна кислота надає «засолюючий» ефект на м’язи, пригнічуючи їх здатність скорочуватися. Хоча вплив молочної кислоти на працездатність зараз невизначений, вона може сприяти або перешкоджати втомі м’язів.

Утворена як побічний продукт ферментації, молочна кислота може підвищити внутрішньоклітинну кислотність м’язів. Це може знизити чутливість скоротливого апарату до Ca 2+, але також має ефект збільшення концентрації Ca 2+ в цитоплазмі через пригнічення хімічного насоса, який активно транспортує кальцій з клітини. Це протидіє інгібуючим впливам калію на потенціал дії м’язів. Молочна кислота також має негативний вплив на іони хлориду в м’язах, зменшуючи їхнє пригнічення скорочення і залишаючи іони калію єдиним обмежуючим впливом на скорочення м’язів, хоча вплив калію набагато менший, ніж якщо б не було молочної кислоти для видалення. іони хлориду. Зрештою, невідомо, чи молочна кислота зменшує втому через збільшення внутрішньоклітинного кальцію чи підвищує втому через зниження чутливості скорочувальних білків до Ca 2+ .

Молочна кислота зараз використовується як показник ефективності тренування на витривалість і VO2 max. [3]

Слабкість м’язів може бути пов’язана з проблемами з постачанням нервів, нервово-м’язовими захворюваннями (наприклад, міастенією) або проблемами з самими м’язами. До останньої категорії належать поліміозит та інші м’язові розлади.

Втома м’язів може бути пов’язана з точними молекулярними змінами, що відбуваються в природних умовах з постійними фізичними вправами. Було виявлено, що ріанодиновий рецептор, присутній у скелетних м’язах, зазнає конформаційних змін під час тренування, що призводить до «дірявих» каналів, у яких бракує вивільнення кальцію. Ці «діряві» канали можуть бути причиною втоми м’язів і зниження працездатності. [4]

Було виявлено, що втома відіграє важливу роль у обмеженні продуктивності майже кожного індивіда в кожному виді спорту. У дослідницьких дослідженнях було виявлено, що учасники продемонстрували знижене довільне вироблення сили в втомлених м’язах (виміряно за допомогою концентричних, ексцентричних та ізометричних скорочень), висоту вертикальних стрибків, інші польові випробування сили нижньої частини тіла, знижену швидкість метання, знижену силу удару та швидкість, менша точність у метанні та стрільбі, витривалість, анаеробна здатність, анаеробна сила, розумова концентрація та багато інших параметрів продуктивності, коли досліджуються навички, специфічні для спорту. [5] [6] [7] [8] [9]

Електроміографія — це дослідницький метод, який дозволяє дослідникам дивитися на набір м’язів у різних умовах шляхом кількісної оцінки електричних сигналів, що посилаються до м’язових волокон через моторні нейрони. Загалом, протоколи втоми продемонстрували збільшення даних ЕМГ в ході протоколу стомлення, але зменшили залучення м’язових волокон у тестах на силу у втомлених людей. У більшості досліджень це збільшення набору під час фізичних вправ корелювало зі зниженням продуктивності (як і слід було очікувати у втомленої людини). [10] [11] [12] [13]

Середня частота потужності часто використовується як спосіб відстеження втоми за допомогою ЕМГ. Використовуючи середню частоту потужності, необроблені дані ЕМГ фільтруються для зменшення шуму, а потім відповідні часові вікна перетворюються на Фур’є. У разі втоми під час 30-секундного ізометричного скорочення перше вікно може бути першою секундою, друге вікно може бути на другому 15, а третє вікно може бути останньою секундою скорочення (на другому 30). Кожне вікно даних аналізується і виявляється середня частота потужності. Як правило, середня частота потужності зменшується з часом, демонструючи втому. Деякі причини, чому виявляється втома, пов’язані з потенціалом дії рухових одиниць, які мають подібну схему реполяризації, швидкі рухові одиниці активуються, а потім швидко деактивуються, в той час як повільні рухові одиниці залишаються, а швидкість проведення нервової системи зменшується з часом. [14] [15] [16] [17]


М’язова втома

М’язова втома виникає після тривалої активності.

Мети навчання

Опишіть фактори метаболічної втоми м’язів

Ключові речі на винос

Ключові моменти

  • Втома м’язів — це зниження м’язової сили, що виникає з часом.
  • Кілька факторів сприяють втомі м’язів, найважливішим є накопичення молочної кислоти.
  • При достатньому фізичному навантаженні настання м’язової втоми можна відкласти.

Ключові терміни

  • Молочна кислота: Побічний продукт анаеробного дихання, який сильно сприяє втомі м'язів.

М’язова втома відноситься до зниження м’язової сили, що виникає протягом тривалого періоду активності або через патологічні проблеми. М’язова втома має ряд можливих причин, включаючи порушення кровообігу, іонний дисбаланс в м’язах, нервову втому, втрату бажання продовжувати, і, що найголовніше, накопичення молочної кислоти в м’язах.

Накопичення молочної кислоти

Довгострокове використання м’язів вимагає доставки кисню та глюкози до м’язового волокна, щоб забезпечити аеробне дихання, виробляючи АТФ, необхідний для скорочення м’язів. Якщо дихальна або кровоносна система не може встигати за попитом, то енергія буде вироблятися за рахунок набагато менш ефективного анаеробного дихання.

При аеробному диханні піруват, що утворюється в результаті гліколізу, перетворюється на додаткові молекули АТФ в мітохондріях за допомогою циклу Кребса. При недостатній кількості кисню піруват не може вступити в цикл Кребса, а накопичується в м’язовому волокні. Піруват постійно переробляється в молочну кислоту. При накопиченні пірувату також збільшується вироблення молочної кислоти. Це накопичення молочної кислоти в м’язовій тканині знижує рН, роблячи її більш кислою і викликаючи відчуття печіння в м’язах під час тренування. Це додатково гальмує анаеробне дихання, викликаючи втому.

Молочна кислота може бути перетворена назад у піруват у добре насичених киснем м’язових клітинах, однак під час тренування зосередьтеся на підтримці м’язової активності. Молочна кислота транспортується в печінку, де вона може зберігатися до перетворення в глюкозу в присутності кисню через цикл Корі. Кількість кисню, необхідну для відновлення балансу молочної кислоти, часто називають кисневим боргом.

Іонний дисбаланс

Скорочення м’язів вимагає, щоб іони Ca+ взаємодіяли з тропоніном, відкриваючи місце зв’язування актину з головкою міозину. При інтенсивних вправах осмотично активні молекули поза м’язом втрачаються через потовиділення. Ця втрата змінює осмотичний градієнт, ускладнюючи доставку необхідних іонів Ca + до м’язового волокна. У крайніх випадках це може призвести до хворобливого, тривалого підтримання м’язового скорочення або судоми.

Нервова втома і втрата бажання

Нерви відповідають за контроль скорочення м’язів, визначають кількість, послідовність і силу м’язових скорочень. Більшість рухів вимагають сили, значно нижчої, ніж потенційно може генерувати м’яз, і, за винятком хвороб, нервова втома рідко є проблемою. Однак втрата бажання займатися спортом у зв’язку з посиленням болю в м’язах, дихання та частоти серцевих скорочень може мати потужний негативний вплив на м’язову активність.

Метаболічна втома

Виснаження необхідних субстратів, таких як АТФ або глікоген в м’язах, призводить до втоми, оскільки м’яз не може генерувати енергію для посилення скорочень. Накопичення метаболітів у цих реакціях, відмінних від молочної кислоти, таких як іони Mg 2+ або активні форми кисню, також може викликати втому, перешкоджаючи вивільненню іонів Ca + з саркоплазматичного ретикулума або через зниження чутливості тропоніну до Ca + .

Вправи і старіння

При достатньому тренуванні метаболічні можливості м’язів можуть змінюватися, відкладаючи настання м’язової втоми. М’язи, призначені для високоінтенсивних анаеробних вправ, будуть синтезувати більше гліколітичних ферментів, тоді як м’язи для довготривалих аеробних вправ розвиватимуть більше капілярів і мітохондрій.Крім того, завдяки вправам покращення кровоносної та дихальної систем може сприяти кращому доставці кисню та глюкози до м’язів.

Із старінням рівень АТФ, CTP і міоглобіну починає знижуватися, зменшуючи здатність м’язів функціонувати. М’язові волокна скорочуються або втрачаються, а навколишня сполучна тканина твердіє, що робить скорочення м’язів повільнішими та більш важкими. Вправи протягом усього життя можуть допомогти зменшити вплив старіння, підтримуючи здорове постачання м’язів киснем.


Препарати

Косметичний засіб з ботоксом ®

Ботулотоксин типу А (BOTOX ® Allergan, Ірвін, Каліфорнія) був першим комерційно доступним типом у Сполучених Штатах. Його безпека добре встановлена. Недоліком є ​​те, що після розчинення вмісту флакона відновлений продукт втрачає свою дію. Тому дерматологи, як правило, призначають процедури для кількох пацієнтів на один день, щоб вони могли використовувати весь вміст флакона. Цей розклад може бути незручним для деяких пацієнтів, які можуть вирішити не продовжувати.

Dysport ® (Ipsen pharmaceuticals) (ботулотоксин типу А)

У Європі ботулотоксин того ж серотипу продає інша компанія (Dysport ® Speywood, Великобританія). Одна одиниця BOTOX ® має потенцію, яка приблизно дорівнює 4 одиницям Dysport ®.

Xeomin ®

Xeomin ® є третім ботулотоксином типу А, ліцензованим у Великобританії. Xeomin ® – це інноваційна формула ботулінічного типу А, в якій комплексоутворюючі білки були видалені шляхом інтенсивного процесу очищення з комплексу ботулотоксину. На відміну від інших комерційно доступних препаратів, Xeomin ® містить чистий нейротоксин 150 кД. Xeomin ® , без комплексоутворюючих білків, має найнижчий вміст бактеріального білка серед усіх доступних ботулотоксинів і, крім того, показує, що багаторазове застосування Xeomin ®, навіть у високих дозах, не викликає утворення нейтралізуючих анти- тіла. Клінічні дослідження показали, що в клінічних дослідженнях Xeomin ® за своєю дією був схожий на Botox ®. одна одиниця Xeomin ® дорівнює 1 одиниці Botox ®

Нейроблок ®

Neurobloc ® (Myobloc) є зареєстрованою торговою маркою Solstice Neurosciences Inc, Сан-Франциско, Каліфорнія. Clostridium botulinum Комплекс нейротоксинів типу В, який став доступним у Великобританії в 2001 році. Існує обмежений досвід використання цього типу токсину, і на даний момент продукт не має схвалення для косметичного використання в будь-якій точці світу. Він продається як розчин для ін’єкцій Myobloc ® (ботулотоксин типу B) у США та Канаді та Neurobloc ® в Європі.

Міоблок (Elan)

Myobloc ® (Elan), Dysport ® при відновленні має термін придатності більше 12 місяців. Ця функція є вигідною з точки зору планування пацієнта. Однак для досягнення ефекту, подібного до ефекту Botox ®, можуть знадобитися більші обсяги Myobloc ®. Утворення антитіл проти цього продукту може відбуватися частіше через більший вміст білка.

Відновлення та зберігання

Ботокс ® зберігається в морозильній камері при температурі 𢄥ଌ або нижче. На вкладці-вкладиші рекомендовано розведення за допомогою стерильного фізіологічного розчину без консерванту 0,9% хлориду натрію є кращим розчинником. Деякі дослідники припускають, що розведення стерильним фізіологічним розчином із консервантом (0,9% бензилового спирту) зменшує мікробне забруднення та забезпечує слабкий місцевий анестезуючий ефект.

Ботокс ® легко денатурується шляхом пропускання або перемішування, обережно введіть розчинник у внутрішню стінку флакона і викиньте флакон, якщо вакуум не втягне розчинник. Остаточне розведення Botox ® в основному залежить від особистого перевага 100 одиниць зазвичай відновлюють в 1-10 мл розчинника. Теоретично, більш концентровані розчини знижують надійність доставки конкретної одиничної дози, а більш розбавлені розчини призводять до більшої дифузії токсину.

Після відновлення ботокс ® зберігають в холодильнику при 2-8ଌ. Відновлений ботокс ® слід використати протягом 4 годин. Одне дослідження виявило відсутність втрати активності через 6 годин, але втрату на 44% через 12 годин і втрату на 70% після повторного заморожування через 1-2 тижні.[17] Інші автори повідомляють про відсутність істотної втрати потенції в 10 ОД/1 мл відновленого розчину, який зберігали в холодильнику протягом 1 місяця.

Як вводять ботулотоксин

Ботулотоксин вводять в уражені м’язи або залози за допомогою 30-го калібру 1-дюймової голки. Дози підбираються відповідно до способу застосування та окремих пацієнтів, а доза залежить від маси м’язів, що вводяться: чим більше м’язова маса, тим вища потрібна доза. Проте пацієнтам із наявною слабкістю та жінкам можуть знадобитися нижчі дози.

Ін’єкції токсинів здійснюються через порожнисті голки з тефлоновим покриттям безпосередньо в уражені/надмірно активні м’язи. При локалізованій гіперактивності м’язів, особливо в делікатних місцях, таких як косоокість, ін’єкції зазвичай проводять за допомогою електроміографії.

Моніторинг електроміографом

Багато авторів[18] вирішили вводити ін’єкції під керівництвом електроміографа (ЕМГ). Ця техніка передбачає використання голки ЕМГ 27-го калібру (1,5 дюйма) з політефовим покриттям, з’єднаної з реєстратором ЕМГ за допомогою кліпси типу алігатора на її стволі. Пацієнта просять скоротити відповідний м’яз. Ін’єкція вводиться там, де в м’язі можна знайти максимальну запис ЕМГ. Ця техніка гарантує, що ін’єкція знаходиться в точці м’яза, яка найбільше сприяє формуванню гіперфункціональної лінії обличчя. Оскільки ці ін’єкції стали звичайними, багато центрів отримали задовільні результати без контролю ЕМГ. Багато лікарів замість цього використовують легкодоступний інсуліновий шприц 30-го калібру. Проте ін’єкції під контролем ЕМГ залишаються корисним доповненням у пацієнтів, які мають залишкову функцію після початкової ін’єкції.

Запобіжні заходи після ін’єкції ботулотоксину

В якості загального запобіжного заходу слід негайно йти додому і відпочити після ботокса ®. Протягом одного-двох днів не робіть жодних напружених і утримайтеся від процедур лазером/ІПЛ, догляду за обличчям і масажу обличчя протягом одного-двох тижнів після ін’єкцій. Це потрібно для того, щоб звести до мінімуму виведення токсинів і їх переміщення (через посилення кровообігу або прямого тиску) до навколишніх м’язів.

Подальший моніторинг

Слабкість, викликана ін’єкцією ботулотоксину А, зазвичай триває близько трьох місяців. Отже, необхідні подальші ін’єкції через регулярні проміжки часу, а інтервал сильно варіюється залежно від дози та індивідуальної чутливості. Відповідь після ін’єкцій слід оцінювати як суб’єктивно, так і об’єктивно. Більшість пацієнтів, які лікуються ботулотоксином, потребують повторних ін’єкцій протягом багатьох років. У деяких пацієнтів, які добре реагують, спочатку розвивається толерантність до ін’єкцій через вироблення нейтралізуючих антитіл до токсину. Пацієнти, які отримують вищі індивідуальні дози або часті бустерні ін’єкції, мабуть, мають більший ризик розвитку антитіл. Тому ін’єкції слід робити у найменшій ефективній дозі та якомога рідше. Доступно кілька типів аналізу на антитіла.[4] У клінічних дослідженнях пацієнти, резистентні до ботуліну А, отримували користь від ін’єкцій з іншими серотипами, включаючи B, C і F.[19]

Клінічні застосування

Зараз ботулотоксини відіграють дуже важливу роль у лікуванні широкого спектру захворювань, особливо косоокості та вогнищевої дистонії, геміфаціального спазму та різних спастичних рухових розладів.[9,20]. такі як головні болі,[21] гіперсалівація,[22] гіпергідроз [23] та деякі хронічні захворювання, які лише частково піддаються лікуванню. Іноді його можна використовувати як альтернативу хірургічному втручанню.[24] Здається, це багатообіцяюча альтернатива сфінктеротомії у пацієнтів із хронічними анальними тріщинами[25] і ефективна при ахалазії.[26] Деякі вегетативні розлади, що призводять до гіперсекреції залоз, такі як птіалізм або смакове потовиділення, які часто виникають після операції на привушній залозі, добре реагують на ботулотоксин.[23,27,28] Дивно, що реакція триває набагато довше, ніж при спричинених станах. через надмірну активність поперечно-смугастої або гладкої мускулатури.[28] Список можливих нових показань швидко розширюється [Таблиця 1].

Таблиця 1

Показання до ботулотоксину

Встановлені показанняСпробував додатки
Розлади нервово-м’язової гіперактивностіРозлади нервово-м'язової гіперактивностіІнші стани/розлади
Офтальмологічні розладиІнші нервово-м'язові розладиОфтальмологічні розладиІнші нервово-м'язові розладиСпастичністьНервово-м’язові розладиБільE.N.T. і ротоглотковийРозлади тазового днаКосметичні та дерматологічні застосування
Супутнє зміщенняІдіопатичні вогнищеві дистоніїПорушення моторики очей (ністагм, осцилопсія)Вторинна дистонія,Розсіяний склерозміокімія,Головний біль (напруга, мігрень, цервікогенний), біль у шиї, поперекуВиділення слини, розлади ороманибулярної системи (бруксизм, гіпертрофія Жевательного суглоба, дисфункція скронево-нижньощелепного суглоба)АнісмусЗморшки, омолодження обличчя
(Первинна або вторинна езотропія або екзотропія)(кривошия, ізольований тремор голови, блефароспазм, ороманибулярна дистонія, лінгвальна дистонія, ларингеальна дистонія)Захворювання щитовидної залози (втягнення верхньої повіки, борозенка м’язів)Тикові розлади (прості тики, синдром Туретта, дистонічні тики)ІнсультНейрогена передня гіпертрофія великогомілкової кістки з міалгієюМіофасціальний більРозлади глотки (перстноглоткова дисфагія, закриття гортані при хронічній аспірації)ВагінізмПідтяжка брів, гусячі лапки
Несупутнє зміщенняІнші фокальні дистонії (судоми письменника, професійні судоми)Терапевтичний птоз для захисту рогівкиТремор (есенціальний, письмовий, піднебінний, мозочковий)Черепно-мозкова травмаДоброякісний судомно-фасцикуляційний синдромТенісний лікотьахалазія,Хронічні анальні тріщиниГлабеллярна хмура
Паралітична косоокість (параліч III, IV, VI нервів, міжядерна офтальмоплегія, косе відхилення)Пізня дистонія Хворобливий міоклонус хребтаДитячий церебральний параліч Розлади гортані (гранульома голосових складок, шлуночкова дисфонія, мутаційна дисфонія)Детрузорфінктерна диссинергіяЛобова хмура, ніс зайчика, ритиди верхньої губи Калькове підборіддя, носогубна складка
Синдром ДуейнаГеміфаціальний спазм/синкінезія після паралічу лицьового нерва хвороба Паркінсона (замерзання ходи, дистонія, важкий запор)Травма спинного мозку Заїкання при голосових блоках Платізма, кільця Венери (горизонтальні шийні ритиди)
Рестриктивне або міогенне косоокість Цефалічний правець, синдром скутості людини, нейроміотонія Піднебінний міоклональний дивертикульоз стравоходу внутрішній риніт Ошийка індички (вертикальні платізмальні стрічки)
Ригідність м'язів, судоми, судоми Гіпергідроз: долоні, підошви та пахвові западини, смакове потовиділення

Дерматокосметологічні застосування

За останні роки використання BTX в косметології різко зросло, особливо після схвалення BTX-A для лікування зморшок. Донедавна використання ботокса ® в основному обмежувалося корекцією м'язів виразу обличчя на верхній третині обличчя. На сьогоднішній день його застосування варіюється від корекції ліній, складок і зморшок по всьому обличчю, підборіддя, шиї та грудей, депресора кута ротової порожнини, носогубних складок, ментального, медіального та латерального підтяжки брів, до зменшення тіней на обличчі та підтримки плавного контуру. щелепи і щік з усіх боків, до дерматологічних застосувань, таких як локалізований пахвовий або долонний гіпергідроз, який не реагує на місцеве або системне лікування [Таблиця 1].

Побічні ефекти

Ін’єкції з ботулотоксином, як правило, переносяться добре, а побічні ефекти незначні. Генералізовані ідіосинкратичні реакції зустрічаються нечасто, зазвичай слабко виражені та тимчасові. Можуть виникати легкий біль від ін’єкції та місцевий набряк, еритема, транзиторне оніміння, головний біль, нездужання або легка нудота. Його дія зменшується зі збільшенням відстані від місця ін’єкції, але можливе поширення на сусідні м’язи та інші тканини. Найстрашнішим негативним ефектом є тимчасова небажана слабкість/параліч сусідніх м’язів, викликані дією токсину. Зазвичай він проходить через кілька місяців, а у деяких пацієнтів — через кілька тижнів, залежно від місця, сили ін’єкцій та надмірно ослаблених м’язів. Приблизно у 1-3% пацієнтів може спостерігатися тимчасовий птоз верхньої повіки або брів. Це є результатом міграції ботулотоксину в м’яз, що піднімає пальпебра. Пацієнтів часто інструктують залишатися у вертикальному положенні протягом трьох-чотирьох годин після ін’єкції та уникати ручних маніпуляцій з ділянкою. Активне скорочення м’язів під час лікування може збільшити поглинання токсину та зменшити його дифузію.

Птоз зазвичай триває від двох до шести тижнів. Лікується очними краплями апраклонідину 0,5%. Це альфа-адренергічний засіб, який стимулює м’яз Müller і негайно піднімає верхню повіку. Ця процедура зазвичай дозволяє підняти повіку на 1-3 мм. Лікування по одній-дві краплі тричі на день продовжується до тих пір, поки птоз не зникне. Щоб уникнути птозу, ін’єкції ставлять на 1 см вище брів і не перетинають лінію середньої зіниці. Апраклонідин протипоказаний пацієнтам з підтвердженою гіперчутливістю. В якості альтернативи можна використовувати фенілефрин 2,5%. Нео-Синефрин протипоказаний пацієнтам із закритокутовою глаукомою та пацієнтам з аневризмами.

Слабкість нижньої повіки або бічних прямих м’язів може виникнути після ін’єкції латерального кругового м’яза ока. Якщо виникає сильна слабкість нижньої повіки, може виникнути експозиційний кератит, а якщо бічна пряма м’язка ослаблена, виникає диплопія. Лікування симптоматичне.

Таким чином, у пацієнтів, які отримують ін’єкції в м’язи шиї від кривошиї, може розвинутися дисфагія через дифузію токсину в ротоглотку. Коли це відбувається, зазвичай це триває лише кілька днів або тижнів. Деяким пацієнтам може знадобитися м’яка їжа. Хоча слабкість при ковтанні не є ознакою системної токсичності, якщо вона серйозна, у пацієнтів може бути ризик аспірації. Деякі пацієнти відчувають слабкість шиї, що особливо помітно при спробі підняти голову з положення лежачи. Це відбувається після ослаблення грудинно-ключично-соскоподібних м’язів внаслідок прямого введення або дифузії. Це частіше зустрічається у жінок з довгою тонкою шиєю. Уникайте цих несприятливих ефектів, використовуючи найнижчі ефективні дози та точно поміщаючи токсин у платизму.

Також можуть виникати віддалені ефекти, продемонстровані спеціалізованими електроміографічними тестами, але слабкість віддалених м’язів або загальна слабкість, можливо через поширення токсину в крові, зустрічаються дуже рідко.[29,30], однак уникайте внутрішньосудинних ін’єкцій через дифузне поширення великих кількостей. токсин може імітувати симптоми ботулізму.

Синці можуть виникнути, особливо якщо розривається невелика вена або пацієнт приймає аспірин, вітамін Е або НПЗП. В ідеалі пацієнти повинні припинити приймати ці продукти за два тижні до процедури. Однак, в одному дослідженні Каррутерса, головний біль може виникати після ін’єкцій ботокса ® та ін,[31] це не перевищувало групу плацебо. Вважається, що це пов’язано з травмою від ін’єкції, а не з чимось притаманним токсину. Насправді ін’єкції ботулотоксину надзвичайно безпечні. На сьогоднішній день не було виявлено значної довгострокової небезпеки ін’єкцій ботулотоксину, що перевищують групи плацебо.

Інші системні побічні ефекти включають грипоподібне захворювання і, рідко, плечову плексопатію, яка може бути імуноопосередкованою.[32] Про тяжкі алергічні реакції не повідомлялося, однак у пацієнта може бути алергія на будь-який з його компонентів. Було відзначено порушення функції жовчного міхура, пов’язане з вегетативними побічними ефектами токсину, і випадок некротичного фасцииту у жінки з пригніченим імунітетом з блефароспазмом.[33,34].

Протипоказання до ін’єкції ботулотоксину

Ботулотоксин протипоказаний пацієнтам із наявними захворюваннями рухових нейронів, міастенією, синдромом Ітона-Ламберта, нейропатіями, психологічною нестабільністю, реакцією на токсин або альбумін в анамнезі, вагітністю та годуючим жінкам, а також інфекцією в місці ін’єкції. У дітей слід проводити ретельний моніторинг, оскільки це може змінити функції клітин, такі як ріст аксона.[35]

Відносні протипоказання

Деякі ліки знижують нервово-м’язову передачу, і, як правило, їх слід уникати пацієнтам, які лікуються ботулотоксином. До них належать аміноглікозиди (можуть посилити дію ботулотоксину), пеніциламін, хінін, хлорохін та гідроксихлорохін (можуть зменшити ефект), блокатори кальцієвих каналів та засоби, що розріджують кров, наприклад. варфарин або аспірин (може призвести до появи синців).

Терапевтична невдача

Деякі пацієнти не реагують на ін’єкції і, ніколи раніше не відповідали, позначаються як первинні невідповіді. Багато причин можуть призвести до відсутності відповіді. Пацієнти з ритидами, які не мають динамічного походження (наприклад, фотопошкодження, вікові зміни) не реагують. Неправильна техніка ін’єкції або денатурований токсин також може призвести до невдачі лікування. Деякі пацієнти можуть мати нейтралізуючі антитіла в результаті попереднього субклінічного впливу, або можуть існувати індивідуальні варіації докінг-білків.[36] Вторинні пацієнти, які не реагують, реагують спочатку, але втрачають відповідь при наступних ін’єкціях. У більшості з цих пацієнтів можуть виникнути нейтралізуючі антитіла.


Види міопатій

Метаболічні міопатії зазвичай проявляються у вигляді одного з наступних проявів:

Метаболічні міопатії, що супроводжуються непереносимістю фізичних навантажень, судомами та міоглобінурією

Судоми та міалгія можуть виникнути після нетривалих фізичних навантажень або після тривалої фізичної активності.

Глікоген є основним джерелом енергії під час нетривалих вправ, тоді як вільні жирні кислоти є найважливішим джерелом палива під час тривалих тренувань. Отже, м’язові судоми під час важких нетривалих вправ є ознакою захворювань накопичення глікогену (наприклад, хвороби Макардла). Однак при хворобі накопичення ліпідів (наприклад, дефіцит CPT) м’язові судоми та непереносимість фізичних навантажень виникають лише після тривалих фізичних навантажень і посилюються під час голодування.

Метаболічні міопатії, що супроводжуються прогресуючою м’язовою слабкістю

Ці метаболічні міопатії можуть імітувати м’язову дистрофію кінцівок або поліміозит.

Вони є поширеним проявом дефіциту кислої мальтази, ферменту розгалуження та карнітину.

Хвороби накопичення глікогену (глікогенози) називаються відповідно до їх специфічної дефектної функції ферменту, епонімом або римськими цифрами, які співвідносяться з часом їх відкриття (див. таблицю 1). Вони такі:

Глікогеноз I типу - дефіцит глюкозо-6-фосфатази

Глікогеноз II типу - дефіцит кислотної мальтази (AMD) аутосомно-рецесивна хвороба Помпе (17q23)

Глікогеноз III типу - дефіцит ферменту Дебранчера, аутосомно-рецесивна хвороба Корі-Форбса (1p21)

Глікогеноз IV типу - дефіцит ферменту Браншера, аутосомно-рецесивна хвороба Андерсена (3p12)

Глікогеноз типу V - дефіцит м'язової фосфорилази, аутосомно-рецесивна хвороба Макардла (11q13)

Глікогеноз VI типу - дефіцит фосфорилази в печінці

Глікогеноз VII типу - дефіцит фосфофруктокінази Хвороба Таруї аутосомно-рецесивна (12q13.3)

Глікогеноз типу VIII - дефіцит кінази фосфорилази b, пов'язаний з Х-рецесивним (Xq12)

Глікогеноз типу IX - дефіцит фосфогліцераткінази, пов'язаний з Х-рецесивним (Xq13)

Глікогеноз типу X - аутосомно-рецесивний дефіцит фосфогліцерат-мутази (7p12-p13)

Глікогеноз типу XI - дефіцит лактатдегідрогенази аутосомно-рецесивний (11p15.4) (ізофермент LDH-M на хромосомі 11/ LDH-H на хромосомі 12)

Глікогеноз типу XII - аутосомно-рецесивний дефіцит альдолази А (16q22-q24)


База даних рідкісних захворювань

NORD висловлює вдячність Джозефу Кіму, редакційному стажеру NORD з Університету Нотр-Дам, та Альберту Ла Спаду, доктору медичних наук, доктору філософії, FACMG, професору неврології, нейробіології та клітинної біології, директору Центру нейродегенерації та нейротерапії Дьюка та заступнику голови кафедри Неврологія, Медична школа Університету Дьюка, за допомогу у підготовці цього звіту.

Синоніми хвороби Кеннеді

  • KD
  • Синдром Кеннеді
  • SBMA
  • спінальна і бульбарна м'язова атрофія
  • спінальна бульбарна м'язова атрофія
  • Х-зчеплена спінальна і бульбарна м’язова атрофія
  • Х-зчеплена спінальна бульбарна м'язова атрофія
  • спинобульбарна м'язова атрофія
  • Х-зчеплена спінобульбарна м’язова атрофія

Загальне обговорення

Хвороба Кеннеді є рідкісним, зчепленим з Х-хромосомою повільно прогресуючим нервово-м’язовим розладом. Хвороба Кеннеді, як правило, є захворюванням у дорослих, при якому симптоми виникають переважно у віці від 20 до 50 років. Захворювання характеризується такими симптомами, як м’язова слабкість і судоми в руках, ногах і ділянці обличчя, збільшення грудей і труднощі з розмова і ковтання (дисфагія). Хвороба Кеннеді вражає менше ніж 1 з 350 000 чоловіків і зазвичай не зустрічається у жінок, які захищені низьким рівнем циркулюючого тестостерону, що пояснює спадковість цього захворювання, обмежену статтю. Лікування є симптоматичним і підтримуючим, а очікувана тривалість життя нормальна, хоча невеликий відсоток пацієнтів (

10%) хворіють на хворобу у віці 60-70 років через ускладнення ковтання (аспіраційна пневмонія, асфіксія), що виникають внаслідок бульбарної слабкості. Хвороба Кеннеді названа на честь доктора медицини Вільяма Р. Кеннеді, який описав цей стан у рефераті в 1966 році та в повному звіті в 1968 році.

Ознаки та симптоми

У хворих починають розвиватися неврологічні симптоми у віці від 20 до 50 років. Ці ранні симптоми включають:

· Слабкість/судоми в м'язах рук і ніг (проксимальні > дистальні)
· Слабкість м'язів обличчя, рота та язика
· Труднощі з розмовою та ковтанням (дисфагія)
· Посмикування (фасцикуляція)
· Тремтіння і тремтіння в певних положеннях
· Збільшення грудей (гінекомастія)
· Оніміння
· Безпліддя
· Атрофія яєчка

Захворювання вражає нижні мотонейрони, які відповідають за рух багатьох м’язів ніг, рук, рота та горла. У постраждалих людей спостерігаються ознаки посмикування, часто в язиці та/або руці, після чого м’язова слабкість і проблеми з м’язами обличчя. Ці нейрони, які з’єднують спинний мозок з м’язами, стають дефектними і гинуть, тому м’язи не можуть скорочуватися. Руйнування цих нервів є основною причиною оніміння, м’язової слабкості та нездатності контролювати скорочення м’язів. При відсутності нормальної нервово-м’язової функції у пацієнта можуть спостерігатися гіпертрофовані ікри, у яких литкові м’язи потовщуються через м’язові судоми. У деяких випадках у пацієнтів може бути уражена одна сторона тіла більше, ніж інша.

Захворювання також вражає нерви, які контролюють бульбарні м’язи, важливі для дихання, розмови та ковтання. Також може спостерігатися нечутливість до андрогенів, яка іноді починається в підлітковому віці і продовжується в дорослому віці, характеризуючись збільшенням грудей, зменшенням чоловічого вигляду та безпліддям. Пацієнти можуть відчувати такі проблеми, як низька кількість сперматозоїдів та еректильна дисфункція.

Причини

Хвороба Кеннеді викликається зміною (мутацією) в AR ген, який кодує білок, відомий як рецептор андрогену на Х-хромосомі. Інструкції в кожному гені складаються з різних композицій чотирьох основних хімічних речовин (нуклеотидних основ), які називаються аденіном (A), цитозином (C), гуаніном (G) і тиміном (T). Особи з цим захворюванням мають аномальний відділ AR ген, що зумовлено надмірною кількістю тринуклеотидних повторів CAG у послідовності ДНК. Неуражена людина має 10-35 повторів CAG AR ген, тоді як людина з хворобою Кеннеді має більше 36 повторів CAG в гені.

Рецептор андрогенів знаходиться в цитоплазмі клітини, де він реагує на сигнали чоловічих статевих гормонів (андрогенів). Ці рецептори у великій кількості містяться в багатьох тканинах організму, таких як шкіра, нирки, простата, скелетні м’язи, а також моторні нейрони центральної нервової системи в спинному і стовбурі мозку. У неураженої людини гормон андрогену зв’язується з рецептором, а потім гормон-рецепторний комплекс переміститься в ядро, де буде сигналізувати генам про збільшення виробництва білка для виконання різних функцій.

При хворобі Кеннеді точний механізм ураження нейронів невідомий, але він пов’язаний зі зміненим функціонуванням мутантного андрогенного рецептора.

Хвороба Кеннеді - це Х-зчеплене генетичне захворювання, яке зустрічається переважно у чоловіків. Дуже рідко у жінок-носій аномального гена можуть проявлятися симптоми.

Нормальні жінки мають дві Х-хромосоми, в яких одна є активованою хромосомою, а інша інактивована. Жінки-носії хвороби Кеннеді зазвичай не мають симптомів, оскільки рецептор андрогену повинен зв’язуватися зі своїм лігандом, тестостероном, щоб переміститися в ядро ​​і виконувати свої функції. Оскільки у жінок низький рівень циркулюючого тестостерону, жінки-носії хвороби Кеннеді не активують свої мутантні андрогенні рецептори, що робить мутантний стан білка рецептора андрогену нешкідливим. Чоловіки мають лише одну Х-хромосому, і у них розвинеться хвороба Кеннеді, якщо вони успадкують Х-хромосому, що містить ген хвороби. Уражені чоловіки з Х-зчепленими розладами завжди передадуть ген своїм дочкам, але тільки свою нормальну Y-хромосому своїм синам. Таким чином, всі дочки хворого чоловіка будуть носіями хвороби, а сини хворого чоловіка не будуть хворіти. Сини жінок-носій мають 50-відсотковий шанс успадкувати хворобу, а дочки — 50-відсотковий шанс стати носіями.

Уражені групи населення

Хвороба Кеннеді вражає менше ніж 1 з 350 000 чоловіків і дуже рідко зустрічається у жінок. Хворобу Кеннеді діагностували в США, Європі, Азії, Південній Америці та Австралії. Схоже, що в японському населення дуже висока поширеність хвороби Кеннеді через ефект засновника.

Супутні розлади

Симптоми наступних розладів можуть бути подібними до симптомів хвороби Кеннеді. Порівняння можуть бути корисними для диференціальної діагностики:

Адренолейкодистрофія (АЛД) є однією з багатьох різних лейкодистрофій. Початкова форма захворювання у підлітків або дорослих називається адреномієлоневропатією (AMN), і симптоми цієї форми ALD можуть бути подібними до симптомів хвороби Кеннеді. Симптоми зазвичай з’являються у віці від 21 до 35 років. Вони можуть включати прогресуючу скутість ніг, спастичний частковий параліч нижніх кінцівок і атаксію (незграбність при ходьбі). Може бути знижена функція статевих залоз. Початок АЛП у дорослих повільно прогресує, проте, в кінцевому підсумку, це може призвести до погіршення функції мозку. (Для отримання додаткової інформації про це захворювання виберіть «адренолейкодистрофія» як пошуковий термін у базі даних рідкісних захворювань.)

Бічний аміотрофічний склероз (БАС) є одним із груп захворювань, відомих як захворювання рухових нейронів. Воно характеризується прогресуючою дегенерацією та остаточною загибеллю нервових клітин (рухових нейронів) у головному мозку, стовбурі мозку та спинному мозку, які полегшують зв’язок між нервовою системою та довільними м’язами тіла. Зазвичай моторні нейрони в головному мозку (верхні мотонейрони) надсилають повідомлення до мотонейронів спинного мозку (нижні мотонейрони), а потім до різних м’язів. БАС впливає як на верхні, так і на нижні рухові нейрони, тому передача повідомлень переривається, а м’язи поступово слабшають і виснажуються. В результаті втрачається здатність ініціювати та контролювати довільний рух. Зрештою, БАС призводить до дихальної недостатності, оскільки уражені люди втрачають здатність контролювати м’язи грудної клітки та діафрагми. БАС часто називають хворобою Лу Геріга. (Для отримання додаткової інформації про цей розлад, виберіть «бічний аміотрофічний склероз» як пошуковий термін у базі даних рідкісних захворювань.) Як виявилося, до 10% пацієнтів із хворобою Кеннеді можуть бути неправильно діагностовані БАС, перш ніж визначити, що вони дійсно мають хворобу Кеннеді.

Синдром Кугельберга-Веландера є різновидом спінальної м'язової атрофії і успадковується як аутосомно-рецесивна генетична ознака. Основні симптоми можуть включати виснаження та слабкість у м’язах рук і ніг, посмикування, незграбність при ходьбі та, зрештою, втрату рефлексів. Синдром Кугельберга-Веландера не проявляється при народженні, але зазвичай з'являється протягом перших десяти-двадцяти років життя. (Для отримання додаткової інформації про цей розлад виберіть «синдром Кугельберга-Веландера» як пошуковий термін у базі даних рідкісних захворювань.)

Міастенія гравіс – це нервово-м’язове захворювання, яке в першу чергу характеризується м’язовою слабкістю та втомою. Незважаючи на те, що розлад зазвичай проявляється в зрілому віці, поява симптомів може виникнути в будь-якому віці. Стан може бути обмежений певними групами м’язів, зокрема очними (очна міастенія гравіс), або може стати більш генералізованим (генералізована міастенія гравіс), залучаючи кілька груп м’язів. У більшості людей з міастенією розвивається слабкість і опущення повік (птоз), слабкість очних м’язів, що призводить до подвійного зору (диплопія) і надмірної втоми м’язів після фізичної активності. Додаткові ознаки зазвичай включають слабкість мімічних м’язів, порушення артикуляції мови (дизартрія), труднощі при жуванні та ковтанні (дисфагія), слабкість верхньої частини рук і ніг (слабкість проксимальних відділів кінцівок). Крім того, приблизно в 10% випадків у постраждалих людей можуть розвинутися потенційно небезпечні для життя ускладнення через серйозне ураження м’язів, які використовуються під час дихання (міастенічний криз). Міастенія є результатом аномальної імунної реакції, при якій природний імунний захист організму (тобто антитіла) неналежним чином атакує і поступово руйнує певні рецептори в м’язах, які отримують нервові імпульси (аутоімунна відповідь, опосередкована антитілами). (Для отримання додаткової інформації про цей розлад виберіть «міастенія гравіс» як пошуковий термін у базі даних рідкісних захворювань.)

Окулофарингеальна м’язова дистрофія (ОПМД) є рідкісним генетичним захворюванням м’язів, яке виникає в зрілому віці, найчастіше у віці від 40 до 60 років. OPMD характеризується повільно прогресуючим захворюванням м’язів (міопатією), що вражає м’язи верхніх повік і горла. У хворих можуть розвинутися опущення повік (птоз), двоїння в очах (диплопія) та/або утруднення ковтання (дисфагія). Згодом можуть задіяти додаткові м’язи, включаючи м’язи верхньої частини ніг і рук (слабкість проксимальних кінцівок). У деяких випадках м’язова слабкість ніг може зрештою викликати труднощі при ходьбі. OPMD, як правило, успадковується за аутосомно-домінантним типом. OPMD належить до групи рідкісних генетичних захворювань м’язів, відомих як м’язові дистрофії. Ці розлади характеризуються слабкістю та атрофією різних довільних м’язів тіла. Приблизно 30 різних захворювань складають м’язові дистрофії. Розлади вражають різні м’язи і мають різний вік початку, тяжкість і спадковість. На відміну від OPMD, більшість форм м’язової дистрофії виникають у дитинстві або підлітковому віці. (Для отримання додаткової інформації про це захворювання виберіть «окулофарингеальна м’язова дистрофія» як пошуковий термін у базі даних рідкісних захворювань.)

Хвороба Сандхоффа – це порушення накопичення ліпідів, що характеризується прогресуючим погіршенням стану центральної нервової системи. Клінічні симптоми хвороби Сандхоффа ідентичні до хвороби Тея-Сакса. Хвороба Сандхоффа — це аутосомно-рецесивне генетичне захворювання, спричинене аномальним геном бета-субодиниці ферменту гексозамінідази В. Ця аномалія гена призводить до дефіциту гексозамінідази А і В, що призводить до накопичення жирів (ліпідів), які називаються ганглійозидами GM2, в нейронах та інших тканинах. (Для отримання додаткової інформації про це захворювання виберіть «хвороба Сандхоффа» як пошуковий термін у базі даних рідкісних захворювань.)

Поліміозит – це системне захворювання сполучної тканини, що характеризується запальними та дегенеративними змінами в м’язах, що призводять до симетричної слабкості та певного ступеня м’язової атрофії. Основними ураженими ділянками є стегна, плечі, руки, глотка та шия. (Для отримання додаткової інформації про це захворювання виберіть «поліміозит» як пошуковий термін у базі даних про рідкісні захворювання.)

Синдром Гієна-Барре (ГБС) - це рідкісне, швидко прогресуюче захворювання, яке складається із запалення нервів (поліневрит), що викликає слабкість м'язів, іноді прогресуючий до повного паралічу. Хоча точна причина GBS невідома, вірусна або респіраторна інфекція передує виникненню синдрому приблизно в половині випадків. Це призвело до теорії, що GBS може бути аутоімунним захворюванням (викликаним власною імунною системою організму). Пошкодження оболонки (мієліну) нервових аксонів (продовження нервової клітини, яка проводить імпульси від тіла нервової клітини) призводить до затримки передачі нервового сигналу. Це викликає слабкість м’язів, які живляться пошкодженими нервами. Розпізнаються такі варіанти GBS (гостра запальна нейропатія або гостра запальна демієлінізуюча полірадикулоневропатія): синдром Міллера Фішера, гостра моторно-сенсорна аксональна нейропатія та гостра моторна аксональна нейропатія. (Для отримання додаткової інформації про це захворювання виберіть «синдром Гієна-Барре» як пошуковий термін у базі даних рідкісних захворювань.)

Діагностика

Діагноз хвороби Кеннеді встановлюється на підставі фізичних ознак і симптомів, а іноді і сімейного анамнезу. Діагноз можна підтвердити за допомогою молекулярно-генетичного тестування зразка крові на розширення тринуклеотидного повтору CAG в AR ген. Особи з більш ніж 36 тринуклеотидними повторами CAG в AR гена діагностовано стан.

Клінічні випробування та дослідження
Щорічні огляди для оцінки м’язової сили можуть бути доречними.

Стандартні методи лікування

Лікування
На даний момент не існує жодного відомого способу лікування хвороби Кеннеді. Фізична терапія, трудотерапія та логопедія зазвичай використовуються для адаптації до прогресуючого захворювання та підтримки навичок особистості. Для пересування використовуються брекети, ходунки та інвалідні крісла. У пацієнтів з гінекомастією іноді використовується операція зі зменшення грудей. Тестостерон не є відповідним лікуванням, оскільки він може погіршити хворобу.

Дослідницька терапія

Інформація про поточні клінічні випробування розміщена в Інтернеті за адресою www.clinicaltrials.gov. Усі дослідження, які отримують фінансування уряду США, а деякі – за підтримки приватної промисловості, розміщені на цьому урядовому веб-сайті.

Щоб отримати інформацію про клінічні випробування, які проводяться в Клінічному центрі NIH у Бетесді, штат Мэриленд, зв’яжіться з офісом NIH Patient Recruitment Office:

Безкоштовний: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Електронна пошта: [email protected]

Щоб отримати інформацію про клінічні випробування, спонсоровані приватними джерелами, звертайтеся:
www.centerwatch.com

За інформацією про клінічні випробування, що проводяться в Європі, звертайтеся:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Звертайтесь за додатковою інформацією про хворобу Кеннеді:

Альберт Ла Спада, доктор медичних наук, PhD, FACMG
Професор неврології, нейробіології та клітинної біології
Директор Центру нейродегенерації Дюка та нейротерапевтики № 038
Заступник завідувача кафедри неврології
Медична школа університету Дьюка
Bryan Building, кімната 401-E, DUMC 2900
Дарем, NC 27710
Телефон: (919)-684-7128
Електронна пошта: [email protected]

Організації-члени NORD

    • 925 Busse Road
    • Elk Grove Village, IL 60007
    • Телефон: (847) 367-7620
    • Безкоштовний: (800) 886-1762
    • Електронна пошта: [email protected]
    • Веб-сайт: http://www.cureSMA.org/
    • П.О. Коробка 1105
    • Coarsegold, CA 93614-1105
    • Телефон: 85553277627342885580
    • Електронна пошта: [email protected]
    • Веб-сайт: http://www.kennedysdisease.org
    • 161 Н. Кларк
    • Люкс 3550
    • Чикаго, Іллінойс 60601 США
    • Телефон: (520) 529-2000
    • Безкоштовний номер: (800) 572-1717
    • Електронна пошта: [email protected]
    • Веб-сайт: http://www.mda.org/
    • 600 Hwy 169 South, Люкс 1725
    • Міннеаполіс, Міннесота 55426 США
    • Телефон: (763) 553-0020
    • Електронна пошта: [email protected]
    • Веб-сайт: http://www.ataxia.org

    Інші організації

      • Поштова скринька 8126
      • Гейтерсбург, MD 20898-8126
      • Телефон: (301) 251-4925
      • Безкоштовний: (888) 205-2311
      • Веб-сайт: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
      • П.О. Коробка 5801
      • Бетесда, MD 20824
      • Телефон: (301) 496-5751
      • Безкоштовний номер: (800) 352-9424
      • Веб-сайт: http://www.ninds.nih.gov/

      Посилання

      ПІДРУЧНИКИ
      Руссман Б.С. Спинно-бульбарна м'язова атрофія. В: The NORD Guide to Rare Disorders, Philadelphia, PA: Lippincott, Williams and Wilkins 2003: 636.

      ІНТЕРНЕТ
      La Spada A. Спінальна та бульбарна м'язова атрофія. 26 лютого 1999 р. [Оновлено 26 січня 2017 р.]. В: Адам М.П., ​​Ардінгер Х.Х., Пагон Р.А. та ін., редактори. GeneReviews® [Інтернет]. Сіетл (Вашингтон): Вашингтонський університет, Сіетл 1993-2018. Доступно за посиланням: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1333/ Доступ 25 липня 2018 р.

      Barkhaus PE, Вермана С. Хвороба Кеннеді. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/1172604-overview Оновлено 8 червня 2016 р. Доступ 31 липня 2018 р.

      Сторінка інформації про хворобу Кеннеді NINDS. Національний інститут неврологічних розладів та інсульту (NINDS). https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Kennedys-Disease-Information-Page Востаннє оновлено 15 червня 2018 р. Доступ 31 липня 2018 р.

      Онлайн-менделівська спадковість у людини (OMIM). Університет Джона Хопкінса. Спінальна та бульбарна м’язова атрофія, X-зчеплена 1 SMAX1. Номер запису: 313200. Востаннє редаговано 23.09.2010. Доступно за адресою: http://omim.org/entry/313200 Доступ 31 липня 2018 р.

      Спінальна і бульбарна м'язова атрофія. Генетика домашній довідник. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/spinal-and-bulbar-muscular-atrophy Переглянуто в грудні 2012 р. Доступ 31 липня 2018 р.

      Роки видання

      Інформація в базі даних про рідкісні захворювання NORD&rsquos призначена лише для освітніх цілей і не призначена для заміни порад лікаря чи іншого кваліфікованого медичного працівника.

      Вміст веб-сайту та баз даних Національної організації з рідкісних захворювань (NORD) захищений авторським правом і не може бути відтворений, скопійований, завантажений або поширений будь-яким способом для будь-яких комерційних або громадських цілей без попереднього письмового дозволу та дозволу NORD. . Фізичні особи можуть надрукувати одну друковану копію окремої хвороби для особистого використання за умови, що вміст не змінено та включає авторські права NORD&rsquos.

      Національна організація з рідкісних захворювань (NORD)
      55 Kenosia Ave., Danbury CT 06810 &bull (203)744-0100


      Рішення для здоров'я від наших спонсорів

      Каспер Д.Л. та ін., ред. Принципи внутрішньої медицини Харрісона, 19-е видання. США: McGraw-Hill Education, 2015.

      «М’язові спазми, судоми та Чарлі Кінь». WebMD.com. 31 березня 2017 р. <https://www.webmd.com/pain-management/muscle-spasms-cramps-charley-horse>.

      Кращі статті про м'язові судоми

      Насос Баклофен

      Гіпотиреоз

      Гіпотиреоз - це будь-який стан, при якому вироблення гормонів щитовидної залози нижче норми. Як правило, швидкість вироблення гормонів щитовидної залози контролюється мозком гіпофізом. Гіпотиреоз є дуже поширеним станом, і симптоми гіпотиреозу часто є незначними, але можуть включати запор, втрату пам’яті, випадання волосся та депресію. Існує безліч причин гіпотиреозу, і лікування залежить від причини.


      Молекулярні механізми терапії біговою доріжкою при нервово-м'язовій атрофії, спричиненої ботулотоксином А

      Ботулотоксин А (BoNT-A) — бактеріальна цинк-залежна ендопептидаза, яка діє специфічно на нервово-м’язові з’єднання. BoNT-A блокує вивільнення ацетилхоліну, тим самим зменшуючи здатність спастичних м’язів створювати сильне скорочення, що призводить до тимчасової локальної слабкості та атрофії цільових м’язів. БоНТ-А-індукована скронева м’язова слабкість використовувалася для лікування спастичності скелетних м’язів, наприклад спастичності після інсульту, церебрального паралічу та шийної дистонії. Однак комбінований ефект вправ на біговій доріжці та лікування BoNT-A недостатньо зрозумілий. Раніше ми продемонстрували, що для щурів після ін’єкції BoNT-A в ікроножний м’яз біг на біговій доріжці покращив відновлення функціонального індексу сідничного нерва (SFI), сили скорочення м’язів та амплітуди та площі складного потенціалу дії м’язів (CMAP). Тренування на біговій доріжці не вплинули на масу литкового м’яза, яка отримувала ін’єкцію BoNT-A, але покращила максимальну силу скорочення литкового м’яза та покращила регуляцію GAP-43, IGF-1, Myo-D, Myf-5, міогеніну та рецептора ацетилхоліну. (AChR) субодиниці α і β було виявлено після тренування на біговій доріжці. У сукупності ці результати свідчать про те, що активізація генів, пов’язаних з регенерацією нейриту та AChR після тренування на біговій доріжці, може сприяти прискореному відновленню сили литкового м’яза після ін’єкції BoNT-A.

      1. Введення

      Вправи на біговій доріжці, як повна, так і часткова вага, є динамічним підходом до тренування, який передбачає втручання при ходьбі та аналізі ходи. У пацієнтів із нервово-м’язовими розладами, такими як інсульт, травма спинного мозку (SCI) або церебральний параліч (ДЦП), вправи на біговій доріжці є часто використовуваною моделлю реабілітаційного навчання, яка, як було показано, дає функціональні поліпшення [1–4]. Клінічні дослідження показали, що у пацієнтів з ДЦП тренування на біговій доріжці можуть покращити витривалість при ходьбі, швидкість ходьби та ефективність стояння [5, 6]. У реабілітації після інсульту тренування на біговій доріжці з частковою підтримкою також є широко використовуваним режимом тренувань для корекції ходи [7, 8]. Спастичність є ознакою ураження верхніх рухових нейронів із підвищеним рефлексом розтягування залежно від швидкості руху, що може бути викликано інсультом, травмою спинного мозку, черепно-мозковою травмою, церебральним паралічем або іншими неврологічними станами [9]. Одним із варіантів лікування спастичності є внутрішньом’язове введення ботулотоксину А (BoNT-A) [10, 11]. Хоча кілька досліджень підтверджують сприятливий вплив тренувань на біговій доріжці, більшість пацієнтів, які отримували BoNT-A, виключали або не згадували цих пацієнтів [12–14]. Вплив тренувань на біговій доріжці на фізіологічну адаптацію до ефектів паралічу, викликаних BoNT-A, залишається недостатньо вивченим. У цій статті ми розглядаємо механізми вправ на біговій доріжці та лікування BoNT-A та обговорюємо їх комбінований вплив на центральну нервову систему, фізіологічну активність та зміни м’язового та нервово-м’язового з’єднання (NMJ). Це може сприяти нашому розумінню механізмів, що лежать в основі сучасних методів лікування, і, можливо, запропонувати напрямки майбутніх досліджень.

      2. Терапевтичні ефекти тренувань і механізмів бігової доріжки

      У нейрореабілітації локомоторне тренування базується в основному на принципах, які сприяють руху кінцівок і тулуба для генерування сенсорної інформації, що узгоджується з рухом. Незалежно від того, повна або часткова вага, тренування на біговій доріжці можна використовувати як стратегію для локомоторного тренування людей з певними вадами для покращення м’язової адаптації та здатності ходити. Основним напрямком досліджень було з'ясування переваг тренувань на біговій доріжці, таких як функціональне відновлення або відновлення нервової пластичності. Одне з основних питань, що обмежує реабілітаційне виконання тренувань на біговій доріжці, стосується молекулярних механізмів, за допомогою яких тренування на біговій доріжці сприяють синаптичній пластичності та функціональному відновленню. Клінічні дослідження показали сприятливий вплив тренування на біговій доріжці, яке часто використовується у пацієнтів з церебральним паралічем (ДЦП) або інсультом для тренування ходьби та ходи [13–16]. У пацієнтів із ДЦП швидкість ходьби та загальна рухова функція значно покращилися після тренування на біговій доріжці [17]. Недавній системний огляд показав, що порушення ходи та рівень активності покращилися після тренування на біговій доріжці з підтримкою ваги тіла [16]. Нещодавно було розроблено роботизоване тренування на біговій доріжці, яке покращує результативність ходьби та стояння у пацієнтів з ДЦП [18]. У пацієнтів з ДЦП нейромодуляція пригнічення H-рефлексу камбаловидної кістки була запропонована як механізм, що пояснює покращення функціональної моделі ходи після тренувальної терапії на біговій доріжці [19].

      На тваринних моделях SCI локомоторне тренування з використанням бігової доріжки з підтримкою ваги тіла (BWST) дозволило припустити, що інтернейрони в поперековому канаті утворюють контури для ритмічних та змінних рухів згинання-розгинання задніх кінцівок [20, 21]. Оскільки цей концептуальний механізм включав реагування генераторів центрального паттерну хребта на сенсорний вхід з локомоцією, тренування BWST забезпечує середовище, в якому можна навчитися виконувати крокові рухи ноги [22–24]. Було також виявлено, що амплітуда та координація активації рухових одиниць у м’язах ніг підвищуються після значного тренування BWST у пацієнтів з повним або неповним хронічним SCI. Дослідження на тваринах і на людях привели до припущення, що тренування BWST може задіяти цю центральну підсистему генератора шаблонів і сприяти ходу у пацієнтів із сильними порушеннями [25–28]. Тренування на біговій доріжці також посилили експресію нервово-асоційованих факторів, таких як нейротрофічний фактор головного мозку (BDNF) і нейротрофін-3 (NT-3) у спинному мозку, ця експресія може бути пов’язана з покращенням локальних нейронних схем [29 –33]. Хоча ізольований спинний мозок навчився стояти на нерухомій біговій доріжці або ступати на рухому бігову доріжку [34], тренувальний ефект для SCI не переносився на інше завдання [35]. Отже, канатик має обмежену здатність для повторного навчання кільком завданням за відсутності супраспінального введення [36]. Таким чином, такі фактори, як специфічність завдання, інтенсивність тренування або тривалість тренування, є питаннями, які потребують уваги в майбутніх експериментах [37].

      Хоча пошкоджені аксони в периферичних нервах мають кращу регенерацію, ніж аксони в центральній нервовій системі, і незважаючи на останні досягнення мікрохірургічних методів, функціональні результати ушкоджених периферичних нервів клінічно погані [38–40]. Деякі дослідження оцінювали вплив тренувань на біговій доріжці на регенерацію аксонів після травми периферичних нервів. У дослідженнях на тваринах перерізання нерва після ремонту було показано, що тренування на біговій доріжці полегшують зростання довжини регенеруючих аксонів, відновлюють H-рефлекс і збільшують амплітуду CMAP у пошкоджених периферичних нервах [41, 42]. На моделі тваринного розчавлення сідничного нерва Ilha et al. [43] виявили покращення показників функціонального індексу сідничного нерва (SFI) та кращу морфологію регенеруючих нервових волокон після тренування на біговій доріжці. Оскільки BDNF високо експресується в активних нейронах, BDNF-опосередковані механізми можуть бути відповідальними за генерацію центрального паттерна хребта, викликаного за допомогою локомоторного тренування на біговій доріжці [44–46]. І група Вільгельма [47], і Ін та його колеги [30] надали докази того, що вплив тренування на біговій доріжці на регенерацію аксонів вимагає BDNF, виробленого самими регенеруючими аксонами. Цей нейротрофічний фактор був імовірним механізмом впливу тренувань на біговій доріжці на посилення регенерації аксона після травми периферичного нерва.

      У нормальних щурів адаптація системи транспортування енергії була виявлена ​​після тренування на біговій доріжці. Чоу та його колеги продемонстрували, що після 8 тижнів тренувань спостерігалося значне збільшення мРНК, пов’язаних з мітохондріями [48]. Вони також виявили, що мітохондріальна ДНК і мітохондріальний фактор транскрипції А підвищуються у тренованих м’язах. Сафдар і його колеги виступають за вправи на витривалість на біговій доріжці як ліки та підхід до способу життя для покращення системної функції мітохондрій. Вони показали, що 5 місяців фізичних вправ призвели до значного збільшення окисної здатності мітохондрій і складання дихального ланцюга, відновили морфологію мітохондрій, притупили процес апоптозу та запобігли виснаженню мітохондріальної ДНК та мутаціям [49].

      Після тренування на біговій доріжці спостерігали кілька механізмів адаптації м’язів у нормальних або хворих тварин. В одному недавньому дослідженні, яке вимірювало зміни денервованого камбаловидного м’яза за допомогою резекції сідничного нерва та тренування на біговій доріжці, Jakubiec-Puka et al. [50] показали, що кількість капілярних кровоносних судин, кількість важких ланцюгів міозину та ядер м’язових волокон збільшуються, при цьому зменшується кількість сильно пошкоджених м’язових волокон та кількість колагену. Ці тренувальні ефекти були більш очевидними у тварин з тривалим тренуванням [50]. У щурів з цукровим діабетом було показано, що біг на біговій доріжці підвищує рівень фактора росту нерва в камбаловидній м’язі, а апоптотична загибель клітин пригнічується за рахунок прискорення активації p-PI3-K [51]. Таким чином, механізми адаптації, викликані вправами на біговій доріжці, є багатофакторними з клітинними змінами всередині м’язових волокон, а також змінами в периферичній та центральній нервовій системах.

      3. Ефективність і надійність поточних мір спастичності

      Спастичність є клінічним симптомом ураження верхніх рухових нейронів, що характеризується залежним від швидкості збільшенням рефлексів на розтягнення [9]. Хоча деякі об’єктивні методи вимірювання спастичності, такі як рефлекс Гофмана (H-рефлекс), сухожильний рефлекс (T-рефлекс) і рефлекс розтягування (SR), були розроблені, клінічне та експериментальне використання цих трьох методів обмежене через до помірної надійності та чутливості [52]. Клінічно сьогодні найбільш часто використовуваною мірою спастичності є шестибальна модифікована шкала Ашворта (MAS) [53]. Мутлу та ін. показали, що при церебральному паралічі MAS є незначною надійною оцінкою спастичності. Тому вони припустили, що використання шкали слід інтерпретувати з великою обережністю [54]. В іншому дослідженні, що оцінювало надійність підошовного згинача гомілковостопного суглоба у пацієнтів з черепно-мозковою травмою, був зроблений висновок про низьку надійність [55]. Хоча деякі суперечності щодо підходу MAS були визнані, більшість літератури підтримує надійність MAS. Ghotbi та ін. [53] показали, що надійність була хорошою для дистальних підошовних згиначів гомілковостопного суглоба, але не для проксимальних привідних суглобів стегна. Боханнон і Сміт [56] відстоювали MAS як надійний тест на спастичність м’язів згиначів ліктя. При оцінці розгиначів колінного суглоба Ансарі та його колеги [57] показали хорошу надійність оцінки MAS на розгиначі колінного суглоба після інсульту. Pandyan та колеги [58] показали, що надійність шкали краща у верхній кінцівці. Platz та ін. [59] припустили, що висока надійність MAS між оцінками може бути досягнута клінічно, але не за всіх обставин. Тому ми стверджуємо, що клінічна надійність застосування MAS для оцінки спастичності може залежати від досліджуваних суглобів і м’язів [54, 60].

      4. Нервово-м'язовий з'єднання: структура та молекулярний механізм

      Нервово-м’язовий з’єднання (NMJ) у хребетних є сприятливою модельною системою для дослідження молекулярних механізмів утворення синапсів і нейропластичності. NMJ – це область, де аксони рухових нервів з’єднуються зі скелетними м’язами і слугує для ефективної передачі електричного імпульсу від моторного нейрона до скелетного м’яза для сигналу про скорочення [61, 62]. Нейромедіатори, такі як ацетилхолін (ACh), утворюються в тілі нейрона, а потім транспортуються до синапсу вздовж аксона. У кінцевому аксоні нерва нейромедіатори упаковані у везикули. При передачі імпульсу від центральної нервової системи до NMJ вивільняється ACh, який зв’язується з ацетилхоліновими рецепторами на постсинаптичних м’язових волокнах [63]. Пов’язана з кальцієм передача сигналу буде залучена, що спричинить скорочення м’язів.

      Нікотиновий ацетилхоліновий рецептор (AChR) є трансмембранним ліганд-керованим іонним каналом. Цей рецептор складається з чотирьох гомологічних субодиниць: α, β, δ, і γ або ε [64]. Під час міогенезу експресія сімейства м’язових регуляторних факторів (MRFs) пов’язана не тільки з активованими сателітними клітинами та міонуклеусами, але також має вирішальне значення для регулювання поточної швидкості транскрипції гена AChR [65–67]. Експресія субодиниць AChR і розподіл цих рецепторів серед м’язових волокон регулюються в процесі розвитку, при цьому експресія гена AChR на найвищому рівні під час міогенної диференціації [68]. Рецептор білка приєднання до N-етилмалеіміду, чутливого до фактора приєднання (SNARE) є найбільш широко вивченим елементом внутрішньоклітинного механізму, що бере участь у внутрішньоклітинному транспорті [69]. Білки SNARE — це велика білкова надсімейство, що складається з понад 60 членів. Основний екзоцитотичний апарат складається з трьох SNARE: (1) мембранний білок, пов’язаний з везикулами, синаптобревін (VAMP), (2) синаптосомально-асоційований білок 25 кД (SNAP-25) і (3) синтаксин-1 на плазматичній мембрані. [70–73].

      5. Ботулотоксин А (BoNT-A): структура та клітинний механізм

      Ботулотоксин вперше був описаний як «ковбасна отрута» та «жирна отрута», оскільки ця бактерія часто спричиняла токсичність, розмножуючись у неправильно оброблених або підготовлених м’ясних продуктах [74]. Наприкінці 1960-х років Скотт і Шанц були першими, хто працював над стандартизованим препаратом ботулотоксину для терапевтичних цілей. Скотт, офтальмолог, вперше застосував крихітні дози токсину для лікування «перехрещених очей» (косоокість) і «неконтрольованого моргання» (блефароспазм) [75]. У грудні 1989 року BoNT-A (Botox, Allergan Inc., Ірвін, Каліфорнія, США) був схвалений Управлінням з контролю за продуктами і медикаментами США (FDA) для лікування косоокості, блефароспазму та геміфаціального спазму у пацієнтів старше 12 років. Dysport (Ipsen Ltd., Великобританія) — ще одна марка BoNT-A, що використовується в терапевтичних цілях.

      У периферичній та центральній нервовій системах пластичність нейронів відіграє ключову роль у процесі відновлення після травми. Однак внутрішні нейрональні детермінанти для регуляції цього фундаментального процесу залишаються погано визначеними. Внутрішньом’язова ін’єкція ботулотоксину є унікальною стратегією для дослідження процесу нейрональної пластичності в рухових нервах і тягне за собою елімінацію регульованих нейромедіаторів, залишаючи життєздатність нервових закінчень незмінною [76]. Було виявлено сім ботулінічних нейротоксинів (A–G), і всі вони діють у постсинаптичних холінергічних нервових закінченнях [10]. BoNT-A є типом бактеріальної цинкзалежної ендопептидази, яка діє специфічно на нервово-м’язовому з’єднанні [10, 77]. Комплекс BoNT-A містить білок нейротоксину 150 кДа, а також нетоксинні білки негемаглютиніну. Білок нейротоксину 150 кД є біологічно активним компонентом, тоді як нетоксинний білок негемаглютинін стабілізує та захищає активний компонент нейротоксину [78]. Білок нейротоксину 150 кДа фармакологічно неактивний, поки дисульфідний зв’язок не розщеплюється з утворенням одного важкого ланцюга 100 кДа і одного легкого ланцюга 50 кДа.

      Після ендоцитотичного поглинання BoNT-A з постсинаптичних терміналів легкий ланцюг BoNT-A розщеплює SNAP-25 [79, 80]. Через це везикули, що містять ACh, не можуть прикріпитися та злитися з пресинаптичною мембраною. Пригнічуючи вивільнення ацетилхоліну в NMJ, відбувається нейропараліч і денервація залучених м’язів, що знижує здатність м’язів генерувати силу [79, 80]. Після того, як BoNT-A викликає параліч, викликається проростання нового нерва, і новостворені синапси відповідають за початкову синаптичну передачу [81]. Попереднє дослідження показало, що дія ботулотоксину триває приблизно від 3 до 6 місяців. М’яз, який отримав ін’єкцію BoNT-A, потім відновлює м’язову масу та відновлює свою здатність до скорочення [82].

      6. Зміни фізіології м'язів, нервово-м'язового з'єднання та експресії генів після ін'єкції BoNT-A

      Через один-два тижні після ін’єкції BoNT-A м’язова маса та сила були значно зменшені, але повернулися до майже нормального рівня через 3–6 місяців після ін’єкції. Дослідження показали, що м’язова маса після ін’єкції BoNT-A зменшувалася приблизно на 70–30 % протягом 1–6 місяців [82–84]. У дослідженнях на тваринах повідомлялося про зниження м’язової сили на 30–90 % (приблизно) [83, 85–87]. Широкий діапазон зниження м’язової маси та формування сили відбувався залежно від дози [85, 88].

      Маса та структурна цілісність контралатеральних м’язів, які отримували ін’єкцію BoNT-A, та неін’єкційних периферичних м’язів були порушені як у клінічних дослідженнях, так і на тваринах. Клінічно повідомлялося про дифузію введеного BoNT-A до сусідніх м’язів у пацієнтів зі спазматичним кривошеєм, геміспазмом обличчя, блефароспазмом або долонним гіпергідрозом [89–91]. Фортуна та ін. [83] показали, що атрофія м’язів і зниження м’язової сили спостерігалися в чотириголових м’язах контралатеральних задніх кінцівок.У моделі щура, яка використовувала для порівняння контралатеральний литковий м’яз, було виявлено, що введений токсин не впливає на силу контралатеральної ноги при застосуванні дози для ін’єкції 1 одиниця/кг. Вважалося, що цей ефект поширення токсину залежить від дози токсину [92].

      Нейропараліч, вироблений за допомогою BoNT-A, викликає проростання нервів і новостворені синапси, які відповідають за початкову синаптичну передачу на початку відновлення [81, 93]. Однак, чи відбувається синаптична передача на щойно розвинених паростках, прямо не продемонстровано. Нещодавно Рогожин та його колеги [94] стверджували, що вихідні синаптичні ділянки відіграють переважну роль у відновленні функції після BoNT-A, а не нервові відростки, як вважалося раніше. Приблизно через 90 днів після впливу BoNT-A можна було виявити відновлення функціонування батьківського NMJ і супутнє втягнення невритів наросту [76].

      Після ін’єкції BoNT-A гени, пов’язані з ремоделюванням та міогенезом NMJ, включаючи субодиниці AChR, IGF-1, MRF, MuSK та p21, в кінцевому підсумку призводять до стабілізації NMJ та відновлення функції м’язів [95–97]. При нервово-м’язових розладах електрофізіологічне дослідження є об’єктивним інструментом оцінки. Дослідження ходьби на біговій доріжці у кішок показало, що після тимчасового зниження активності розгиначів гомілковостопного суглоба за допомогою ін’єкції BoNT-A відновлення функціонального дефіциту не пов’язане з поверненням моделі електроміограми (ЕМГ) [98]. Однак сплеск ЕМГ синергічного м’яза, який не був отруєний BoNT-A, був збільшений. Автори дійшли висновку, що це раннє функціональне відновлення пов’язане не з гіпертрофією м’язів, а з адаптацією нейронів через посилення рефлексу розтягування або центрального драйву [99, 100]. Складений потенціал дії м’язів (CMAP) являє собою підсумок групи майже одночасно активованих потенціалів дії м’яза або групи м’язів, які іннервуються одним нервом. Зменшення CMAP паралельно зменшенню середньої випрямленої напруги під час максимального довільного скорочення [101]. Нещодавнє дослідження показало, що амплітуда CMAP була значно знижена, в той час як ніяких змін дистальної латентності в литковій кістці не було виявлено після ін’єкції BoNT-A протягом 4 тижнів [84]. Цей результат був сумісним з результатами попереднього дослідження, яке продемонструвало, що ін’єкція BoNT-A викликала локалізований параліч м’язів, але не порушував аксональний транспорт [102]. Після ін’єкції BoNT-A амплітуда CMAP зазвичай вимагає більше 3 місяців для повного відновлення [101].

      7. Моделі тренувань на біговій доріжці та вплив тренувань на м'язову активність та NMJ після ін'єкції BoNT-A

      У моделях тренування для щурів дві найбільш часто використовувані моделі – це довільний біг на колесах або примусове тренування на біговій доріжці. У моделі навчання бігу на колесах довільна бігова діяльність відбувається в середовищі без стресу. Однак швидкість і тривалість тренування технічно важко контролювати [103–105]. Альтернативою бігу на колесах є тренування на біговій доріжці. У моделі тренувань на біговій доріжці використовувалися різні парадигми тренування. Деякі групи використовують протоколи рампи [106], а інші використовують модель із постійною швидкістю та тривалістю вправ [84, 107]. Перевага тренування на біговій доріжці полягає в тому, що тварин можна змусити тренуватися з бажаною інтенсивністю та тривалістю тренування. Однак умови експерименту часто є напруженими, а шаблон навчання далекий від нормальної поведінки миші [108].

      Ефект взаємодії між біговою доріжкою та ін’єкцією BoNT-A чітко не продемонстрований. Комбінована ін’єкція BoNT-A і 7 днів довільних вправ з бігу на колесах у молодих щурів зменшили втрату розміру м’язових волокон, викликану BoNT-A [109]. Хоча кількість позитивних ядер Myo-D зросла після ін'єкції BoNT-A, результати показали, що фізичні вправи не впливають на вироблення міонуклеари. Автори дійшли висновку, що цей ранній ефект поєднання BoNT-A і фізичних вправ може бути пов’язаний з пасивним розтягуванням паралізованих м’язових волокон. Цей ефект пасивного розтягування підтверджується дослідженням, яке показало підвищену експресію механочутливого CARP і гена Ankrd2 у щурів, які отримували ін’єкцію BoNT-A gastrocnemius і 3 тижні бігових вправ [110].

      У дослідженні Chen et al. [109], ефект ослаблення атрофії м’язів спостерігався у литкових кістках після ін’єкції BoNT-A після 1 тижня вправ. Інше дослідження показало, що м’язова маса не змінилася після 3 тижнів їзди на колесах. Нещодавно Цай та ін. показали, що після ін’єкції BoNT-A маса литкового м’яза не збільшувалася після 4 тижнів або 8 тижнів тренувань на біговій доріжці [84, 86]. Оскільки попередні дослідження показали, що тренування на біговій доріжці не мають значного впливу на м’язову масу після ін’єкції BoNT-A, розумно постулювати, що сила м’язів після BoNT-A з тренуванням на біговій доріжці або без нього, ймовірно, не зміниться [84, 86, 110]. Однак одне нещодавнє дослідження показало, що після внутрішньом’язової ін’єкції BoNT-A у литковий м’яз тренування на біговій доріжці покращили відновлення сили м’язового скорочення [85]. У дослідженні спостерігалося збільшення амплітуди CMAP в литковій кістці щурів, уражених BoNT-A, після 4 тижнів бігу на біговій доріжці. Це функціональне поліпшення було підтверджено завдяки покращенню функціонального індексу сідничного нерва (SFI). При ураженні сідничного нерва щури втрачають здатність розводити задні пальці. SFI – це експериментальний метод, який використовується для функціональної оцінки ступеня ураження сідничного нерва та для моніторингу відновлення [111–113]. В одному з останніх досліджень Tsai et al. [87] продемонстрували збільшення експресії IGF-1, GAP-43, MyoD, Myf-5 та міогеніну, а також посилення регуляції AChR α і -β експресія субодиниці, у BoNT-A-паралізованій литковій кістці після 8 тижнів бігу на біговій доріжці. Синаптична передача в NMJ опосередковується через AChR, і контроль транскрипції AChR має вирішальне значення для регенерації та підтримки синапсів у м’язах. Експресія та транскрипція генів AChR регулюються послідовною експресією MRF [65–67]. Шарбоньє та ін. [66] показали, що коли нервово-м’язовий з’єднання починає диференціюватися, MyoD, Myf-5 і MRF4 демонструють різні специфічності для трансактивації генів, що кодують різні субодиниці AChR. Взято разом, після тренування на біговій доріжці підвищення IGF-1, GAP-43, MRFs і AChR може бути пов’язано зі збільшенням активності дистального нерва, збільшенням активності AChR та оригінальною регенерацією NMJ, що пояснює краще відновлення м’язів. міцність.

      8. Висновок

      Незважаючи на те, що були докладені зусилля для створення моделей тварин, що імітують спастичність [114–117], на даний момент не існує універсально прийнятої моделі тварин, що вільно рухаються, яку можна було б використовувати для імітації спастичних змін у клінічних ситуаціях, таких як церебральний параліч або інсульт [118]. У клінічних ситуаціях у людини інсульт може викликати спастичність. У моделі інсульту у щурів, наприклад, методом швів або перев’язкою середньої мозкової артерії, параліч замість спастичності зазвичай спостерігається на контралатеральній стороні ураження мозку. Деякі широко використовувані спастичні моделі на тваринах, такі як переріз спинного мозку та моделі спастичного щурячого хвоста з перерізом S2, створені з метою спостереження за гіперактивністю нейронів [118]. Таким чином, у багатьох дослідженнях, що спостерігають за ефектами BoNT-A або комбінованими ефектами BoNT-A та тренуваннями м’язів, використовуються нормальні тварини [82–85, 87, 94, 96, 109, 110]. Тому відкриття спастичної моделі тварин, що вільно рухається, є важливим завданням для майбутніх досліджень.

      Тимчасова блокада нервово-м’язової функції за допомогою BoNT-A є корисним методом для дослідження змін у фізіології м’язів від паралічу до відновлення. На малюнку 1 узагальнено вплив тренування на біговій доріжці на м’язову активність і NMJ на атрофію м’язів, спричинену BoNT-A. Основна дія BoNT-A переважно в периферичних м’язах, особливо в блокаді функцій NMJ, які викликають атрофію та слабкість м’язів. Механізми адаптації, викликані тренуванням на біговій доріжці, є багатофакторними і включають посилену регенерацію аксонів, активацію спінального центрального генератора паттерну та функціональне відновлення в SFI, H-рефлексі та CMAP [42, 43, 84, 119]. Молекулярні механізми, за допомогою яких тренування на біговій доріжці сприяють синаптичній пластичності та функціональному відновленню, включають посилення IGF-1, MRFs, AChR та експресії нейротрофіну [29, 30, 44, 47, 87]. Згідно з оглядом, ефект відновлення м’язів і нервів від тренування на біговій доріжці може протидіяти ефекту зменшення спастичності від BoNT-A. Розглядаючи терапевтичні стратегії поєднання BoNT-A і тренувань на біговій доріжці в практиці нейрореабілітації, клініцисти повинні враховувати цей потенційний протидіючий ефект. У цьому огляді ми висвітлили механізми клітинних ефектів після ін’єкції BoNT-A та тренування на біговій доріжці, а також показали, як комбінований ефект як бігової доріжки, так і BoNT-A впливає на активність м’язів і NMJ. Ця робота може покращити наше розуміння механізмів, що лежать в основі сучасних методів лікування.


      База даних рідкісних захворювань

      NORD висловлює вдячність Дугласу Гулду, доктору філософії, професору, директору з досліджень, кафедри офтальмології Деніз Б. Еванс, кафедри офтальмології та анатомії, Інституту генетики людини, Школи медицини Каліфорнійського університету в Сан-Франциско та Фонду COL4A1 за допомогу під час підготовки цього звіту.

      Синоніми розладів, пов'язаних з COL4A1/A2

      Підрозділи розладів, пов’язаних з COL4A1/A2

      • HANAC: спадкова ангіопатія, нефропатія та синдром судом (OMIM #611773)
      • POREN1: аутосомно-домінантна поренцефалія 1 типу з інфантильною геміплегією (OMIM #175780
      • RATOR: звивистість артерії сітківки (OMIM № 180000)
      • BSVD: захворювання дрібних судин головного мозку з або без очних аномалій (OMIM #607595)
      • ICH: схильність до внутрішньомозкових крововиливів (OMIM #614519)
      • шизенцефалія: (OMIM #269160)

      Загальне обговорення

      Розлади, пов’язані з COL4A1/A2, є рідкісними, генетичними, мультисистемними розладами. Вони, як правило, характеризуються аномальними кровоносними судинами головного мозку (дефекти судин головного мозку), дефектами розвитку очей (дисгенезія ока), захворюваннями м’язів (міопатія) та аномаліями нирок (патологія нирок), однак багато інших аспектів синдрому, включаючи аномалії, що впливають на Аномалії структури головного мозку (аномалії кори головного мозку) і легенів (легеневих) продовжують з’являтися, і повний спектр все ще не охарактеризований. Існують помітні відмінності в специфічних ознаках і симптомах (клінічна гетерогенність), і різні органи уражаються в різному ступені у пацієнтів – навіть у членів сім’ї, які несуть однакову генну мутацію. Аномальні кровоносні судини в головному мозку є основним наслідком COL4A1 і COL4A2 генні мутації. Наслідки дуже різноманітні, починаючи від крововиливу в мозок перед народженням (внутрішньоутробно), що призводить до порожнин у мозку (поренцефалія), до легких вікових аномалій мозку, які можна спостерігати лише на спеціалізованому рентгенівському знімку, який називається магнітно-резонансною томографією (МРТ). Миші с Col4a1 і Col4a2 генні мутації мають патологію в багатьох органах, і наявність і тяжкість патології в даному органі, мабуть, залежать від місця мутації, генетичного контексту та взаємодій з навколишнім середовищем. Розлади, пов’язані з COL4A1/A2, мають аутосомно-домінантний тип успадкування.

      Колаген типу IV альфа 1 (COL4A1) і 2 (COL4A2) є білками позаклітинного матриксу, які разом становлять основний компонент майже всіх базальних мембран. Два гени, які кодують ці білки, тісно зчеплені на 13 хромосомі і домінують COL4A1 і COL4A2 мутації генів викликають дуже варіабельний мультисистемний розлад.

      Ознаки та симптоми

      Ознаки та симптоми можуть проявлятися практично в будь-якому віці від народження до старості. Деякі люди не мають жодних спостережуваних симптомів (безсимптомно), у інших можуть розвинутися важкі, навіть небезпечні для життя ускладнення. У деяких можуть розвиватися специфічні симптоми, такі як ізольовані мігрені або інсульти в дитинстві або дорослому віці. Варіабельність і тяжкість симптомів є значущими, і те, як розлади, пов’язані з COL4A1/A2, потенційно впливатимуть на людину, може бути унікальним.

      Повідомлення про клінічні випадки свідчать про синдром з характерними основними ознаками, однак багато чого з цього розладу до кінця не зрозуміло. Кілька факторів, включаючи невелику кількість ідентифікованих випадків, відсутність великих клінічних досліджень і можливість впливу інших генів або факторів на розлад, ускладнюють створення повної картини супутніх симптомів і прогнозу. Тому важливо зазначити, що у пацієнтів існує дуже широкий спектр клінічних проявів із ураженням різних органів різного ступеня.

      Аутосомно-домінантна сімейна поренцефалія I типу

      Перші повідомлення про людину COL4A1 мутації були у пацієнтів з аутосомно-домінантною поренцефалією, і нещодавнє дослідження показало, що COL4A1 були виявлені мутації в

      16% хворих на поренцефалію. Поренцефалія відноситься до утворення заповнених рідиною кіст або порожнин всередині мозку. Розмір і розташування мозкових порожнин сприяють клінічній мінливості. У одних людей серйозні ускладнення, що загрожують життю, можуть виникнути в дитинстві, у інших можуть виникнути лише незначні ускладнення, а інтелект не постраждати. У інших людей ніяких симптомів може не з’являтися аж до дорослого віку. Симптоми, які можуть виникати в осіб з аутосомно-домінантною поренцефалією типу I, включають мігрень, слабкість або параліч однієї сторони тіла (геміпарез або геміплегія), судоми, інсульт і дистонію, групу неврологічних розладів, що характеризуються мимовільними скороченнями м’язів, які змушують тіло в аномальні, іноді болючі, рухи та положення. Мігрень може виникати з аурою або без неї. Аура відноситься до додаткових неврологічних симптомів, які виникають разом із розвитком мігренозного головного болю або іноді до нього. Уражені немовлята та діти можуть виявляти затримку в досягненні етапів розвитку та різного ступеня інтелектуальної недостатності. Додаткові ознаки включають поганий або відсутній розвиток мови, параліч обличчя (парез), мимовільні м’язові спазми (спастичність), які призводять до повільних, жорстких, жорстких рухів, дефектів поля зору та гідроцефалії, стану, при якому в черепі накопичується надмірна кількість спинномозкової рідини. спричиняє тиск на тканини мозку, що призводить до різноманітних симптомів.

      Аутосомно-домінантна хвороба дрібних судин головного мозку

      У ретроспективному дослідженні 52 пацієнтів с COL4A1 мутації, інсульт виник у 17,3% випробовуваних, а МРТ показала аномалії білої речовини (63,5%), підкіркові мікрокрововиливи (52,9%), поренцефалію (46%), збільшені простори навколо кровоносних судин (19,2%) та невеликі інфаркти (13,5%) ). Це дослідження наочно демонструє це COL4A1 і COL4A2 мутації викликають клінічно варіабельне цереброваскулярне захворювання, яке включає характерні ознаки ураження дрібних судин головного мозку. Захворювання дрібних судин головного мозку з крововиливом, ймовірно, є більш м’яким континуумом від поренцефалії та має багато тих самих симптомів (за винятком порожнин головного мозку). У постраждалих осіб може не спостерігатися ніяких симптомів або тільки поодинокі мігрені з аурою. У деяких уражених людей може розвинутися слабкість або параліч однієї сторони тіла (геміпарез або геміплегія) і з’явитися судоми. Основним симптомом є поодинокі або повторні кровотечі всередині черепа (внутрішньочерепні крововиливи), які можуть виникати безпричинно (спонтанно), після травми або при прийомі препаратів, що уповільнюють згортання крові (антикоагулянти).

      Крім ефектів ясно COL4A1 або COL4A2 мутації, великі генетичні дослідження повідомили про асоціації для COL4A1/A2 з внутрішньочерепними аневризмами, інфарктом міокарда, кальцифікацією артерій, ригідністю артерій, глибокими внутрішньомозковими крововиливами, лакунарним ішемічним інсультом, зменшенням об’єму білої речовини та судинною лейкоенцефалопатією. Разом ці дослідження припускають, що певні невідомі варіанти COL4A1 і COL4A2 може сприяти хронічній дисфункції судин.

      Додаткові ознаки та симптоми

      Багато пацієнтів з COL4A1 і COL4A2 мутації мають додаткові ознаки та симптоми, які не включають судинну мережу мозку. Деякі з цих пацієнтів були описані як мають синдром HANAC, що є абревіатурою для спадкової ангіопатії, нефропатії, аневризми та м’язових судом. У постраждалих людей спостерігається захворювання нирок (нефропатія), що спричиняє кров у сечі (гематурія), яку можна побачити неозброєним оком (груба гематурія) або лише при дослідженні (мікроскопічна гематурія). У деяких людей на нирках з’являються кісти. Аневризми - це опуклості або розширення кровоносної судини, викликані ослабленням стінки кровоносної судини. У більшості людей захворювання дрібних судин головного мозку не викликає симптомів. Можуть виникнути хворобливі м’язові судоми, які можуть виникнути до трьох років. Можуть бути уражені різні м’язи, а м’язова сила може ослабнути. Однак ці дані можуть спостерігатися окремо або в комбінації у багатьох пацієнтів з COL4A1 і COL4A2 мутації.

      Розлади, пов’язані з COL4A1/A2, також можуть бути пов’язані з різними аномаліями, що впливають на передню або задню частину очей. У передній частині ока пацієнти можуть мати аномально маленькі очі (мікрофтальмія), катаракту (мутні лінзи) та дисгенезію переднього сегмента (Аксенфельда-Рігера). Катаракта, яка є помутнінням кришталика очей, часто виникає з народження (вроджена) і може бути однією з перших ознак синдрому. Аксенфельда-Рігера – це сукупність аномалій, що вражають передню частину ока, включаючи райдужну оболонку (кольорова частина ока) і рогівку (аномально маленькі рогівки, які називаються мікророгівкою), яка є прозорою мембраною, що покриває очі. Дефекти розвитку передньої частини ока, які також включають очні дренажні структури між райдужною оболонкою і рогівкою, можуть призвести до підвищення тиску в оці (підвищений внутрішньоочний тиск, або ВГД). Гостре або хронічне підвищення ВОТ може призвести до глаукоми, коли підвищений тиск пошкоджує зоровий нерв, що спричиняє прогресуючу і необоротну втрату зору. У задній частині ока у уражених осіб також спостерігається скручування або спотворення (звивисті) артерій сітківки (двостороння артеріальна звивистість сітківки) як частина синдрому або як ізольована знахідка. Сітківка - це світлочутлива оболонка, яка вистилає внутрішню частину очей. Клітини сітківки запускають нервові імпульси, які йдуть від зорового нерва до мозку для формування зору.Аномальні артерії сітківки схильні до розриву, що викликає кровотечу, пов’язану з тимчасовою втратою зору або навіть відшаруванням сітківки, що може призвести до постійної втрати зору.

      Повідомлялося про низку додаткових ознак і симптомів у осіб з розладами, пов’язаними з COL4A1/A2, включаючи епілепсію, що виникла в дитинстві, гемолітичну анемію ¬ (стан, що характеризується низьким рівнем циркулюючих еритроцитів через їх передчасне руйнування, що призводить до втоми, слабкості головокружіння, запаморочення, дратівливість, головні болі та блідий колір шкіри), пролапс мітрального клапана (клапті клапана, розташованого між верхньою та нижньою лівими камерами серця, випинаються або згортаються під час скорочення, що дозволяє крові витікати назад у ліве передсердя).

      У інших пацієнтів повідомлялося про кісти на печінці, нерегулярне серцебиття (надшлуночкова аритмія) і феномен Рейно, при якому пальці рук або ніг німіють або відчувають колючі відчуття у відповідь на холод через звуження кровоносних судин.

      Вроджені порушення головного мозку
      На додаток до поренцефалії можуть бути й інші форми пошкодження мозку при народженні. Особи з COL4A1 або COL4A2 мутації також можуть спричинити утворення щілин або щілин у двох половинах мозку (шизенцефалія), при яких півкулі головного мозку відсутні та замінені мішками, заповненими спинномозковою рідиною (гідраненцефалія), аномальні складки на поверхні мозку (полімікрогірія) або аномалії в нормальне укладання нейронних клітин головного мозку (дефекти коркового шарування).

      Причини

      Розлади, пов’язані з COL4A1/A2, викликані домінуючими мутаціями в COL4A1 або COL4A2 гени. Ці гени є кресленнями для двох білків, які звиваються разом, як довга мотузка всередині клітин. Коли ці ‘мотузки’ виділяються, вони збираються в сітчасті структури поза клітинами. Коли в одному з цих генів відбувається мутація, мотузка не згортається належним чином і залишається всередині клітини. Це може призвести до проблем 1) якщо в клітинах накопичується занадто багато неправильно згорнутого білка, 2) якщо недостатня кількість білка виходить з клітини для утворення мереж, і 3) іноді присутність мутантних білків поза клітинами може перешкоджати структура мережі.

      Мережі, утворені білками COL4A1 і COL4A2, називаються базальними мембранами і присутні в кожному органі тіла. На додаток до забезпечення міцності та підтримки тканин, базальні мембрани надають клітинам інструкції. Наприклад, мережі COL4A1 і COL4A2 присутні в базальних мембранах кровоносних судин. Цілком можливо, що недостатня кількість колагену в базальній мембрані сприяє витоку або розриву кровоносних судин головного мозку. Однак дуже ймовірно, що дефекти базальної мембрани також сприяють аномальній сигналізації та функції клітин, які утворюють кровоносні судини в мозку та інших місцях. Це може проявлятися як поренцефалія, якщо судини розриваються внутрішньоутробно, геморагічний інсульт після пологів або у дорослих, або навіть невеликі церебральні мікрокровотечі, які можуть залишитися непоміченими, за винятком МРТ. Останні дослідження показують, що недостатня кількість COL4A1/A2 в базальних мембранах ушкоджує різні тканини по-різному.

      Діти успадковують повний комплект хромосом від кожного з батьків, тому ми маємо дві копії кожного гена. Розлади, пов’язані з COL4A1/A2, є домінуючими генетичними розладами. Домінантні генетичні порушення виникають, коли для виникнення певного захворювання необхідна лише одна копія непрацюючого гена. Непрацюючий ген може бути успадкований від будь-якого з батьків або бути результатом мутованого (зміненого) гена у хворої особи (так званий спорадичний або de novo). Ризик передачі непрацюючого гена від ураженого батька потомству становить 50% для кожної вагітності. Ризик однаковий для чоловіків і жінок. Однак є винятки, які залежать від того, коли і де саме виникла мутація. Ці винятки є нюансами, і їх слід обговорити з генетичним консультантом. Наприклад, якщо мутація виникає під час формування сперматозоїда або яйцеклітини, то всі клітини, з яких складається дитина, будуть нести мутацію. Якщо мутація виникає після запліднення, то одні клітини будуть нести мутацію, а інші ні – це називається мозаїцизмом. Залежно від типу клітини, яка отримує мутацію, і коли мутація виникає, індивід може мати багато або кілька клітин з мутацією. Нерідкі випадки, коли у неуражених батьків дитина має серйозні захворювання. Хоча є й інші пояснення, слід враховувати батьківський мозаїчність. Мозаїчні особи, ймовірно, менш серйозно уражені або навіть безсимптомні, оскільки у них є багато клітин, які нормально виділяють COL4A1 і можуть компенсувати ті клітини, які не можуть.

      Коли людина дає позитивний результат на мутацію, але не проявляє ефектів, це називається неповною або зниженою пенетрантністю. Подібний термін, змінна виразність, описує, коли у постраждалих осіб спостерігаються дуже різні ознаки та симптоми. Мозаїчність може сприяти як зниженню пенетрантності, так і змінній виразності, але також впливають інші фактори. Наприклад, людина може нести генетичні варіанти в іншому місці свого генома, що забезпечує захист або схильність до мутації, а також вплив навколишнього середовища (травма, використання антикоагулянтів, фізичне навантаження тощо).

      При генетичних порушеннях тип мутації або її розташування в гені іноді можуть бути пов’язані з різними результатами. Це називається кореляцією генотип-фенотип. Дослідники все ще намагаються визначити, чи існують якісь специфічні кореляції генотип-фенотип у розладах, пов’язаних з COL4A1/A2. Дослідження на мишах с Col4a1 мутації говорить про те, що положення мутації дуже важливе. Наприклад, положення мутації по довжині білка може впливати на тяжкість цереброваскулярного захворювання, а мутації в «функціональних субдоменах» можуть впливати на ймовірність ураження тканин (наприклад, м’язів). Ці типи кореляцій може бути важко виявити у пацієнтів через широку генетичну мінливість у людей.

      Уражені групи населення

      Вважається, що розлади, пов’язані з COL4A1/A2, в рівній кількості вражають жінок і чоловіків. У медичній літературі було виявлено понад 100 сімей з цими розладами, і відомо ще багато випадків, яких немає в опублікованій літературі. Рідкісні захворювання часто діагностуються неправильно або не діагностуються, що ускладнює визначення їх справжньої частоти в загальній популяції. Враховуючи різну вираженість цих мутацій, розлади, пов’язані з COL4A1/A2, ймовірно, недостатньо діагностовані, і точна кількість людей, які мають ці розлади, невідома. Цікаво, COL4A1 і COL4A2 Хоча мутації, схоже, призводять до подібних результатів COL4A2 мутації трапляються рідше.

      Супутні розлади

      Симптоми наведених нижче розладів можуть бути подібними до розладів, пов’язаних з COL4A1/A2. Порівняння можуть бути корисними для диференціальної діагностики:

      CADASIL – це рідкісне генетичне захворювання, яке вражає дрібні кровоносні судини мозку. Вік початку, тяжкість, специфічні симптоми та прогресування захворювання сильно варіюються від однієї людини до іншої, навіть серед членів однієї сім’ї. CADASIL – це абревіатура, що означає: (C)церебральний – пов’язаний з мозком (A)автосомний (D)домінантний – форма успадкування, при якій одна копія аномального гена необхідна для розвитку розладу (A) ретеріопатія – захворювання артерій (кровоносних судин, які несуть кров від серця) (S)підкіркова –, пов'язана з специфічними ділянками мозку, які живляться глибокими дрібними артеріями (I)нфаркти – втрата тканини в головному мозку, викликане недостатнім притоком крові до мозку, що виникає, коли кровообіг через дрібні артерії сильно зменшується або переривається (L)ейкоенцефалопатія – ураження білої речовини мозку, спричинені захворюванням і спостерігаються на МРТ. Пацієнти CADASIL можуть відчувати прогресуючу втрату пам’яті, погіршення інтелектуальних здібностей і втрату рівноваги з прогресуючим погіршенням цих симптомів, але симптоми зазвичай менш виражені і виникають пізніше в житті. (Для отримання додаткової інформації про це захворювання виберіть «кадасил» як пошуковий термін у базі даних про рідкісні захворювання.)

      Різні рідкісні генетичні розлади можуть мати симптоми, подібні до тих, що виявляються при захворюваннях, пов’язаних з COL4A1/A2. Ці розлади включають аутосомно-домінантну васкулопатію сітківки з церебральною лейкодистрофією (RVCL), спадкову ендотеліопатію з ретинопатією, нефропатією та інсультом (HERNS), церебральну аутосомно-рецесивну артеріопатію з підкірковими інфарктами та лейкодистрофією (CARASIL-подібна кислота, мітопахондріопатія, мітолопатія). епізоди (MELAS), хвороба Фабрі та різноманітні лейкодистрофії, рідкісні прогресуючі метаболічні порушення, які вражають головний, спинний мозок і часто периферичні нерви. (Для отримання додаткової інформації про ці розлади виберіть назву конкретного захворювання як пошуковий термін у базі даних рідкісних захворювань.)

      Діагностика

      Діагноз розладів, пов’язаних з COL4A1/A2, ґрунтується на ідентифікації характерних симптомів, детальному аналізі пацієнта та сімейного анамнезу, ретельній клінічній оцінці та різноманітних спеціалізованих тестах, включаючи передові методи візуалізації. Діагноз можна підтвердити за допомогою молекулярно-генетичного тестування. Молекулярно-генетичне тестування може виявити варіації в COL4A1 і COL4A2 генів, які викликають ці порушення, але доступний лише як діагностична послуга в спеціалізованих лабораторіях.

      Клінічні випробування та обробка
      Розширені методи візуалізації можуть включати комп’ютерну томографію (КТ) та магнітно-резонансну томографію (МРТ). Під час КТ-сканування комп’ютер і рентгенівські промені використовуються для створення плівки, що показує поперечні зображення певних тканинних структур. МРТ використовує магнітне поле і радіохвилі для створення поперечних зображень окремих органів і тканин тіла, включаючи мозок. Особи з розладами, пов’язаними з COL4A1/A2, мають характерні моделі захворювань мозку, якщо розглядати їх за допомогою передових методів візуалізації.

      Якщо у людей є м’язові судоми, аналізи крові можуть виявити підвищений рівень креатинкінази, яка є м’язовим ферментом. Коли цей фермент підвищений, це є ознакою пошкодження м’язів. Це не є специфічним для захворювань, пов’язаних з COL4A1/A2, і є ознакою багатьох різних типів м’язових захворювань. Аналіз сечі для визначення крові або надлишку білка може бути використаний для оцінки функції нирок і визначення, чи можуть бути уражені нирки.

      Стандартні методи лікування

      Лікування
      Лікування розладів, пов’язаних з COL4A1/A2, може вимагати скоординованих зусиль групи спеціалістів. Педіатри – це лікарі, які спеціалізуються на дитячих захворюваннях і часто першими виявляють пацієнтів із захворюваннями, пов’язаними з COL4A1/A2. Згодом до складу команди можуть входити дитячі неврологи (діагностика та лікування захворювань мозку, нервів та нервової системи у дітей), офтальмологи (які спеціалізуються на захворюваннях очей), гематологи (які спеціалізуються на захворюваннях крові), кардіологи (які спеціалізуються на серцевих захворюваннях, нефрологи (які спеціалізуються на захворюваннях нирок) та іншим медичним працівникам, можливо, знадобиться систематично та комплексно планувати лікування. Крім того, настійно рекомендується консультація з генетичним консультантом для постраждалих осіб та їхніх сімей, а також психосоціальна підтримка для всієї родини. Деякі з організацій захисту пацієнтів перелічені в розділі Ресурси нижче, надають підтримку та інформацію постраждалим особам та їхнім родинам.

      Немає стандартизованих протоколів лікування або рекомендацій для постраждалих осіб. Через рідкість захворювання не існує випробувань лікування, які були б перевірені на великій групі пацієнтів. У медичній літературі повідомлялося про різні способи лікування як частину окремих випадків або невеликих серій пацієнтів. Випробування лікування будуть мати вирішальне значення для визначення довгострокової безпеки та ефективності конкретних ліків і методів лікування для осіб із захворюваннями, пов’язаними з COL4A1/A2.

      Терапія заснована на специфічних симптомах у кожної людини. Наприклад, лікування може включати фізіотерапію, логопедію, протисудомні препарати для лікування судом і шунт для лікування гідроцефалії шляхом дренування зайвої рідини з черепа. Особи з високим кров’яним тиском (гіпертонією) повинні отримувати відповідну терапію через підвищений ризик інсульту. Хірургічне втручання може знадобитися людям з важкою катарактою. Спочатку глаукому лікують за допомогою місцевих препаратів, а якщо медикаментозна терапія безуспішна, хірургічне втручання. Для лікування надшлуночкової аритмії використовуються препарати, що запобігають порушення ритму серця (антиаритмічні препарати). Хірургічне втручання або ендоваскулярна терапія може бути використана для лікування внутрішньочерепного крововиливу. Ендоваскулярна терапія – це малоінвазивна процедура, при якій довга тонка трубка, яка називається катетером, вводиться в кровоносну судину для відновлення або зміцнення кровоносної судини.
      Раннє втручання має важливе значення для того, щоб діти з найбільшим потенціалом досягли свого найвищого потенціалу. Послуги, які можуть бути корисними для деяких постраждалих осіб, включають медичні, соціальні та/або професійні послуги, такі як спеціальна корекційна освіта.

      Слід уникати куріння, яке також підвищує ризик інсульту, фізичних навантажень, які можуть спричинити травму голови, наприклад контактних видів спорту, а також використання антикоагулянтів (антикоагулянтів).

      Дослідницька терапія

      Інформація про поточні клінічні випробування розміщена в Інтернеті за адресою https://clinicaltrials.gov/. Усі дослідження, які отримують фінансування уряду США, а деякі – за підтримки приватної промисловості, публікуються на цьому урядовому веб-сайті.

      Щоб отримати інформацію про клінічні випробування, які проводяться в Клінічному центрі NIH у Бетесді, штат Мэриленд, зв’яжіться з офісом NIH Patient Recruitment Office:

      Щоб отримати інформацію про клінічні випробування, спонсоровані приватними джерелами, звертайтеся:
      http://www.centerwatch.com/

      За інформацією про клінічні випробування, що проводяться в Європі, звертайтеся:
      https://www.clinicaltrialsregister.eu/

      Організації-члени NORD

      Інші організації

        • 8301 Професійне місце
        • Landover, MD 20785-7223
        • Телефон: (866) 330-2718
        • Безкоштовний: (800) 332-1000
        • Електронна пошта: [email protected]
        • Веб-сайт: http://www.epilepsyfoundation.org
        • 30 East 33rd Street
        • Нью-Йорк, NY 10016
        • Телефон: (212) 889-2210
        • Безкоштовний: (800) 622-9010
        • Електронна пошта: [email protected]
        • Веб-сайт: http://www.kidney.org
        • 31 Центр Dr
        • MSC 2510
        • Bethesda, MD 20892-2510 Сполучені Штати
        • Телефон: (301) 496-5248
        • Електронна пошта: [email protected]
        • Веб-сайт: http://www.nei.nih.gov/
        • П.О. Коробка 5801
        • Бетесда, MD 20824
        • Телефон: (301) 496-5751
        • Безкоштовний номер: (800) 352-9424
        • Веб-сайт: http://www.ninds.nih.gov/
        • 1825 K Street NW, Люкс 1200
        • Вашингтон, округ Колумбія 20006
        • Телефон: (202) 534-3700
        • Безкоштовний номер: (800) 433-5255
        • Електронна пошта: [email protected]
        • Веб-сайт: http://www.thearc.org

        Посилання

        ЖУРНАЛЬНІ СТАТТІ
        Zagaglia Selch C, Nisevic JR та ін. Неврологічні фенотипи, пов’язані з мутаціями COL4A1/2: розширення спектру захворювання. Неврологія. 201891:e2078-e2088. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6282239/

        Кавалін М, Майн М, Філберт М та ін. Подальше уточнення кортикальних мальформацій, пов’язаних з COL4A1 та COL4A2. Eur J Med Genet. 201861:765-772.

        Жанна М., Гулд Д.Б. Генотип-фенотип кореляції при патології, спричиненої мутаціями колагену IV типу альфа 1 та 2. Матрична біол. 201757-58:29-44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5328961/

        Sondergaard CB, Nielsen JE, Hansen CK, Christensen H. Спадкове захворювання дрібних судин головного мозку та інсульт. Clin Neurol Neurosurg. 2017155:45-57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28254515

        Алаві М.В., Мао М., Павліковський Б.Т. та ін. Мутації COL4A1 викликають прогресуючі неоваскулярні дефекти сітківки та ретинопатію. Sci Rep. 20166: 18602. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4728690/

        Rannikmae K, Davies G, Thomson PA та ін. Загальні варіації COL4A1/COL4A2 пов’язані зі спорадичними захворюваннями дрібних судин головного мозку. Неврологія. 201584:918-926. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4351667/

        Meuwissen ME, Halley DJ, Smit LS та ін. Розширюваний фенотип мутацій COL4A1 і COL4A2: клінічні дані для 13 нещодавно виявлених сімей та огляд літератури. Genet Med. 201517:843-853. https://www.nature.com/articles/gim2014210

        Йонеда Ю., Хагіноя К., Като М. та ін. Фенотипічний спектр мутацій COL4A1: від поренцефалії до шизенцефалії. Енн Нейрол. 201373:48-57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23225343

        Куо DS, Labelle-Dumais C, Gould DB. Мутації та захворювання COL4A1 та COL4A2: уявлення про патогенні механізми та потенційні терапевтичні цілі. Hum Mol Genet. 201221:R97-R110. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3459649/

        Федеріко А, Ді Донато І, Бьянкі С та ін. Спадкові захворювання дрібних судин головного мозку: огляд. J Neurol Sci. 2012322:25-30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22868088

        Шах С., Еллард С., Кін Р. та ін. Презентація мутацій COL4A1 у дитинстві. Dev Med Child Neurol. 201254:569-574. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22574627

        Ланфранконі С., Маркус Х.С. Мутації COL4A1 як моногенна причина захворювання дрібних судин головного мозку: систематичний огляд. Інсульт. 201041:e513-518. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20558831

        Alamowitch S, Plaisier E, Favrole P та ін. Цереброваскулярні захворювання, пов’язані з мутаціями COL4A1 при синдромі HANAC. Неврологія. 200973:1873-1882. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2881859/

        Мао М., Алаві М.В., Лабель-Дюме К., Гулд Д.Б. Колагени IV типу та хвороби базальної мембрани: клітинна біологія та патогенні механізми. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26610912

        ІНТЕРНЕТ
        Plaisier E, Ronco P. COL4A1-пов'язані розлади. 25 червня 2009 р. [Оновлено 7 липня 2016 р.]. В: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR та ін., GeneReviews. Інтернет. Сіетл, штат Вашингтон: Вашингтонський університет, Сіетл 1993-. Доступно за адресою: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7046/ Доступ 28 січня 2019 р.

        Національний інститут неврологічних розладів та інсульту. Інформаційний бюлетень про цефалічні розлади. Вересень 2003 р. Доступно за адресою: https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Cephalic-Disorders-Fact-Sheet Доступ 28 січня 2019 р.

        Роки видання

        Інформація в базі даних про рідкісні захворювання NORD&rsquos призначена лише для освітніх цілей і не призначена для заміни порад лікаря чи іншого кваліфікованого медичного працівника.

        Вміст веб-сайту та баз даних Національної організації з рідкісних захворювань (NORD) захищений авторським правом і не може бути відтворений, скопійований, завантажений або поширений будь-яким способом для будь-яких комерційних або громадських цілей без попереднього письмового дозволу та дозволу NORD. .Фізичні особи можуть надрукувати одну друковану копію окремої хвороби для особистого використання за умови, що вміст не змінено та включає авторські права NORD&rsquos.

        Національна організація з рідкісних захворювань (NORD)
        55 Kenosia Ave., Danbury CT 06810 &bull (203)744-0100


        Міотонічна дистрофія (DM)

        Класична форма СД1 стає симптоматичною між другим і четвертим десятиліттям життя. У цих пацієнтів середня тривалість життя скорочується. Пацієнти з діагнозом СД1 мають кілька наборів повторів основ ДНК у своєму геномі (відомі як повтори КТГ). Розмір повтору КТГ у дорослих, як правило, знаходиться в діапазоні від 50 до 1000. 1

        Легка форма СД1 характеризується легкою слабкістю, міотонією та катарактою. Вік початку захворювання становить від 20 до 70 років (як правило, після 40 років), тривалість життя є нормальною. Розмір повтору КТГ зазвичай знаходиться в діапазоні від 50 до 150. 1

        Початок СД2 коливається від другого до сьомого десятиліття життя, часто проявляється міотонія, слабкість або катаракта. Загалом, СД2 є менш важким захворюванням, ніж класичний СД1. У більшості випадків слабкість вражає переважно проксимальні м’язи, зокрема м’язи стегнового пояса. 2

        Вплив на мозок

        Дослідження показують, що при СД1 можуть бути порушення в ділянках мозку, які визначають ритм сну і неспання, що робить надмірну денну сонливість перешкодою для повноцінної участі в роботі, школі або громадському житті для багатьох дорослих з цим розладом. У деяких людей спостерігається загальна «апатія», яка може бути пов’язана зі змінами в мозку, пов’язаними з СД1. Крім того, у пацієнтів із СД1 когнітивні навички знижуються, а IQ, як було показано, знижується з молодшим віком початку захворювання. Як при класичному СД1, так і при СД2 когнітивне порушення лобової частки (дефіцит уваги) погіршується з часом, але не поширюється на інші сфери пізнання. Таким чином, когнітивні проблеми не демонструють того самого ступеня погіршення з часом, який є типовим для м’язової дисфункції при СД1.

        Хоча про вплив СД2 на особистість, когнітивні функції та сонливість відомо не так багато, як про СД1, виявляється, що люди з СД2 можуть мати деякі з тих же труднощів у цих сферах, але в меншому ступені. Інтелектуальна недостатність зустрічається рідко при СД2.

        Щоб дізнатися більше, читайте «Мозок у DM1» (когнітивні та емоційні аспекти DM1) і Надмірна денна сонливість може бути «виснажливою» у DM1 та DM2 (комплексний вплив DM на цикли сну-неспання та дихальні м’язи мозку).

        Слабкість м’язів дихання і ковтання

        Слабкість дихальних м’язів не є загальною ознакою СД2. Однак при СД1 слабкість дихальних м’язів може вплинути на функцію легенів і позбавити організм необхідного кисню. Слабкість діафрагми та інших дихальних м’язів може призвести до проблем із отриманням достатньої кількості кисню, коли людина спить, навіть якщо у неї немає жодних симптомів утруднення дихання під час неспання. Таким чином, респіраторні проблеми при СД1 можуть призвести до стану, відомого як апное сну, при якому люди перестають дихати на кілька секунд або довше багато разів за ніч під час сну.

        М’язи ковтання, якщо вони ослаблені, можуть призвести до задухи або «неправильного ковтання» (так зване аспірація), при цьому їжа або рідина надходить по трахеї (трахеї) до легенів, а не по стравоходу в шлунок. Ковтання буває частково довільним і частково мимовільним, і можуть уражатися як довільні, так і мимовільні м’язи.

        Може виникнути дихальна недостатність, яка іноді спровокована загальною анестезією через підвищену чутливість до седативних засобів, анестетиків та нейром’язових блокаторів.

        Катаракта

        Катаракта — каламутні ділянки кришталика ока, які в кінцевому підсумку можуть заважати зору — надзвичайно поширені як при СД1, так і при СД2. Зазвичай вони виникають раніше, ніж типова вікова катаракта, що спостерігається у людей без ЦД.

        Катаракта викликається хімічною зміною кришталика, який поступово переходить від прозорого до мутного, як прозорий білок яйця стає непрозорим під час приготування. Точна причина виникнення катаракти при ЦД невідома.

        Люди з катарактою можуть помітити, що їхній зір стає розмитим, тьмяним або тьмяним, і що з часом це поступово погіршується. Це часто відбувається на обох очах, але не обов’язково одночасно або з однаковою швидкістю.

        Щоб отримати додаткову інформацію про догляд за очима при нервово-м’язових розладах, прочитайте Зосередження уваги: ​​Догляд за очима, зокрема розділ «Інші проблеми із зором: нечасті, іноді піддаються лікуванню».

        Слабкість м’язів голови, шиї та обличчя

        М’язи шиї, щелепи та частини голови та обличчя можуть ослабнути, особливо при СД1. Слабкість обличчя спостерігається рідше і м’якше при СД2. Втрата грудинно-ключично-соскоподібних м’язів шиї є поширеною при СД1 і, як правило, відсутня при СД2. Іноді зустрічається «опущена поза голови».

        У чоловіків дуже поширене раннє облисіння в передній частині волосистої частини голови, що додає виразний вигляд СД.

        Повіки можуть опуститися (так званий птоз, «р» мовчить). Можуть постраждати жувальні м’язи, через що скроні здаються порожнистими, а обличчя – худим.

        Слабкі м’язи шиї, характерні для обох типів СД, можуть ускладнювати швидке сідання або підняття голови з ліжка чи дивана. Для цих дій необхідно задіяти сильніші м’язи тулуба.

        Серцеві труднощі

        Серце може бути вражене при СД1 або СД2. Як не дивно, оскільки СД в основному є захворюванням м’язів, найбільше страждає не м’язова частина серця (яка перекачує кров), а частина, яка визначає частоту і ритм серцебиття — провідна система серця.

        Зазвичай при СД1, особливо після багатьох років, розвивається блок провідності, який є блоком електричного сигналу, який підтримує серцебиття з безпечною частотою. Схоже, це також має місце і при СД2, хоча досліджень цієї форми захворювання не так багато (повідомлено про показники від 20% до 37%). Аритмії або блокада серця іноді можуть бути дуже ранніми проявами СД1, навіть якщо нервово-м’язові симптоми слабкі або навіть нерозпізнані.

        Звичайними симптомами блокади провідності є непритомність, майже непритомність або запаморочення, і їх ніколи не можна ігнорувати. Такі проблеми можуть бути фатальними.

        При обох формах СД також може виникнути порушення роботи серцевого м’яза, хоча це не так часто, як порушення провідності.

        Щоб дізнатися більше, прочитайте «Догляд за серцем у DM: відсутність симптомів може маскувати смертельні проблеми» та «Перегляд кардіологічної допомоги при м’язових дистрофіях» (охоплює різні типи серцевих проблем, які виникають при цих розладах, а також способи їх моніторингу та лікування).

        Інсулінорезистентність

        На щастя, більшість людей із СД1 та СД2 не мають діабету, але у них може розвинутися цукровий діабет, який іноді називають інсулінорезистентністю. Це означає, що організм виробляє інсулін (гормон, необхідний для того, щоб клітини поглинали і використовували цукор), але з якоїсь причини для виконання роботи потрібно більше інсуліну, оскільки м’язові тканини не реагують нормально на звичайні кількості. Високий рівень цукру в крові може бути результатом резистентності до інсуліну. Поширеність цукрового діабету вища у пацієнтів із ЦД2, ніж у пацієнтів з діагнозом СД1. 3

        Іншими поширеними ендокринними захворюваннями у пацієнтів із СД1 є атрофія яєчок і низька кількість сперматозоїдів, пов’язана з безпліддям. 4, 5, 6 Ці стани менш поширені при СД2. 7

        Вплив на внутрішні органи

        Більшість внутрішніх органів в організмі є порожнистими трубками (наприклад, кишечником) або мішками (наприклад, шлунком). Стінки цих трубок і мішків містять мимовільні м’язи, які стискають органи і переміщують через них речі (їжу, рідини, дитину під час пологів тощо).

        При СД1 багато мимовільних м’язів, які оточують порожнисті органи, можуть ослабнути. До них належать м’язи травного тракту, матки та кровоносних судин. При міотонічній дистрофії 1 типу часто уражаються травний тракт і матка (матка). Крім того, часто зустрічаються такі симптоми, як біль у животі з коліками, здуття живота, запор та діарея.

        Аномальна дія верхніх відділів травного тракту може погіршити ковтання, що називається «дисфагія». Після того, як їжа проковтнута, мимовільні м’язи стравоходу повинні взяти на себе і перемістити їжу в шлунок. Однак при СД1 у цих м’язах можуть виникати спазми та слабкість, що спричиняє відчуття застрягання їжі та іноді призводить до вдихання їжі в легені (аспірація), що може призвести до інгаляційної пневмонії.

        Жовчний міхур — мішок під печінкою, який видавлює жовч в кишечник після їжі — може ослабнути при СД1. Люди з ЦД, ймовірно, мають більшу ймовірність розвитку жовчних каменів, ніж загальне населення. Симптомами є утруднення перетравлення жирної їжі та біль у верхній правій частині живота.

        Ці симптоми вважалися рідкісними при СД2, але дисфагія твердої їжі, біль у животі та запор повідомлялися від 41% до 62% пацієнтів, що подібне до частоти, що спостерігається у пацієнтів із СД1. Було доведено, що дисфагія є відносно легкою, а аспіраційна пневмонія або втрата ваги в анамнезі зустрічаються досить рідко.

        Більшість людей не відчувають нетримання або проблем із сечовипусканням при ЦД.

        Через слабкість і некоординовану дію м’язової стінки матки жінки з будь-яким типом СД можуть відчувати труднощі під час пологів, які можуть бути серйозними як для матері, так і для дитини. Це може включати надмірну кровотечу або неефективні пологи. Передчасні пологи та ризик викидня також є більш поширеними, ніж у жінок без ЦД. Іноді рекомендують кесарів розтин (кесарів розтин), але хірургічне втручання також може бути проблемою при ЦД (див. Медичне лікування).

        Слабкість м’язів кінцівок і рук

        Слабкість довільних м’язів зазвичай є найбільш помітним симптомом для людей із СД у дорослих. Природним перебігом СД1 є поступове прогресування слабкості.

        Дистальні м’язи (найдальші від центру тіла) зазвичай є першими, а іноді і єдиними м’язами кінцівок, ураженими при СД1. Уражені ділянки кінцівок можуть включати передпліччя, внутрішні м’язи кистей і щиколотки. М’язи, які підхоплюють стопу під час ходьби, можуть ослабнути, що дозволить стопі опуститися вниз і спричинити спотикання та падіння (падіння стопи). Падіння та спотикання у пацієнтів із ЦД1 відбуваються в 10 разів частіше, ніж у групі здорових добровольців. 8 М’язи тазового пояса, підколінних сухожилля та підошовних згиначів гомілковостопного суглоба відносно збережені у більшості випадків СД1.

        При СД2 проксимальні м’язи (ближче до центру тіла) мають тенденцію виявляти більшу слабкість, ніж при СД1. Слабкість в області тазостегнового пояса часто є ознакою СД2. 9 , 10 Слабкість у верхній частині гомілки (стегно) виникає на початку СД2. Слабкість м’язів стегна, згиначів та розгиначів стегна часто погіршує здатність вставати з присідання, вставати зі стільця або підніматися по сходах. 7

        Міотонія і біль у м’язах

        Міотонія - це уповільнене розслаблення після нормального скорочення м'язів. Міотонія присутня у всіх пацієнтів із ЦД1, тоді як міотонія виявляється приблизно у 75% пацієнтів із ЦД2. 2 , 11 Міотонія довільних м’язів може ускладнити розслаблення зчеплення з ЦД1 або СД2, особливо при низьких температурах або під час стресу. 3 Дверні ручки, чашки, письмо від руки та використання ручних інструментів можуть створювати проблеми, хоча деякі люди ніколи цього не помічають. Міотонія також може вражати м’язи язика та щелепи, спричиняючи труднощі з промовою та жуванням.

        Міотонія може бути незручною і навіть викликати біль, хоча люди з DM1 і DM2 також можуть мати біль у м’язах, який не пов’язаний з міотонією. Біль частіше виникає в ногах, де міотонія не може бути продемонстрована, і є одним із симптомів (разом із скутістю та втомою), який може призвести пацієнтів до медичної допомоги до появи симптоматичної слабкості. Біль при СД2 може бути викликана фізичним навантаженням, пальпацією або зміною температури. 7, 12, 13 Біль у грудях може спровокувати лікування серцево-судинних захворювань.

        Схильність до раку

        Міотонія пов’язана з підвищеним ризиком раку. Зокрема, повідомлялося про значно підвищений ризик (вдвічі) раку ендометрію, мозку, яєчників і товстої кишки. Це дослідження було засноване на інформації, зібраної великими шведськими та датськими реєстрами пацієнтів із понад 14 170 пацієнтами. 14


        Отримання підтримки

        Щоб дізнатися більше про м’язову дистрофію Дюшенна або знайти групу підтримки у вашому регіоні, відвідайте: Cure Duchenne, Асоціацію м’язової дистрофії або Батьківський проект Muscular Dystrophy.

        Джерела

        Бушбі, К. Ланцетневрологія, листопад 2009 року.

        MDA: «Огляд», «Ознаки та симптоми», «Медичне управління».

        Національний науково-дослідний інститут геному людини: «Дізнання про м'язову дистрофію Дюшенна».

        Національний інститут неврологічних розладів та інсульту: "Інформаційна сторінка про м'язову дистрофію NINDS".

        Cure Duchenne: «Ataluren стає першим у світі затвердженим засобом лікування м’язової дистрофії Дюшенна».

        Випуск новин FDA. «FDA надає прискорене схвалення першого препарату для лікування м’язової дистрофії Дюшенна».